肝臓グリコーゲン貯蔵の充満を引き金にした新規脂肪酸生合成促進シグナルの解明

阐明肝糖原储存充盈触发的新型脂肪酸生物合成促进信号

基本信息

批准号：
15J10165
负责人：
佐藤友紀
金额：
$ 1.6万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J10165/
关键词：
肝臓グリコーゲン脂肪酸生合成 SREBP-1c O-GlcNAc化 LXR 糖新生フルクトース

项目摘要

本研究では肝臓グリコーゲン貯蔵の充満が脂肪酸生合成促進シグナルを制御するという仮説のもと、関連する転写因子の活性調節機序と、そのタイミングを調べた。グルコース投与群では血中グルコース、インスリン濃度の増加に伴いSREBP-1cの遺伝子発現量の増加が確認された。一方で、フルクトース投与群では血中インスリン濃度が増加していないにも関わらずSREBP-1cの発現量増加が確認され、インスリン非依存的なSREBP-1cの変化が確認された。グルコース群・フルクトース群のSREBP-1c発現変化には差があり、フルクトース群の方が遅れてピークを迎えることが明らかになった。肝臓グリコーゲン量の変化も同様の推移を示しており、肝臓グリコーゲン量とSREBP-1cの遺伝子発現量には何らかの関与があることが示唆された。一方で、タンパク質のO-GlcNAc化量の変化は両群ともに同様の変化を示し、差は見られなかった。またO-GlcNAc化タンパク量の増加は糖質投与2時間でピークに達した。これらの結果は、肝グリコーゲン貯蔵の充満が脂肪酸合成系遺伝子発現量増加の引き金になっているという仮説においてタンパク質のO-GlcNAc化が関与していないことを示唆している。一方で、グルコース・フルクトースの投与はそれぞれ糖新生関連遺伝子であるG6Pase、PEPCKの遺伝子発現量を低下させることが明らかになった。その原因として、インスリンシグナルの活性化による転写因子FoxO1の核外移行-失活の経路が考えられ、それら経路の活性を調べた。その結果、グルコース・フルクトース投与群どちらにおいてもインスリンシグナルの活性化とFoxO1タンパク質の核外移行が確認された。フルクトース投与群においては投与後の血中インスリン濃度の増加が見られかったことから、何らかの経路を介してAKTのリン酸化を引き起こしている可能性が示唆された

在这项研究中，通过控制脂肪酸原始合成促进信号的填充的假设控制了肝糖原储存，并调整了相关转录因子的时机和时间安排。在葡萄糖给药组中，由于血糖和胰岛素浓度的增加，SREBP-1C基因表达的增加增加。另一方面，在果糖组中，尽管血液胰岛素浓度没有升高，并且SREBP-1C的变化并不依赖于胰岛素，但仍证实了SREBP-1C表达的增加。 SREBP-1C在葡萄糖组和果糖组中的变化有所不同，很明显果糖基团后来达到峰值。肝糖原量的变化也显示出相同的过渡，表明肝糖原量和SREBP-1C基因表达涉及。另一方面，蛋白质O-GLCNAC的量的变化在两组中均显示出相似的变化，并且没有看到差异。另外，在碳水化合物给药2小时内，O-GLCNAC蛋白的增加峰值。这些结果表明，肝糖原储存的假设是增加脂肪酸合成基因表达的量的触发因素。另一方面，已经揭示了葡萄糖果糖的施用降低了G6Pase和pepck的基因表达，这是葡萄糖相关的基因。作为原因，核转变int途径的过渡因子FOXO1 foxO1被视为原因，并检查了该路线的活性。结果，葡萄糖和果糖基都被确认为振兴胰岛素信号和FOXO1蛋白的过渡。有人提出，在果糖组中可以看到给药后血液胰岛素浓度的增加，从而通过某种途径引起Akt磷酸化。