シクロプロパンの構造特性を活用した配座制御型分子設計による医薬分子の創製研究

利用环丙烷的结构特征，通过构象控制分子设计来创造药物分子的研究

基本信息

批准号：
20890002
负责人：
渡邉瑞貴
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20890002/
关键词：
三次元的多様性シクロプロパン NOS 配座制限誘導体医薬分子設計

项目摘要

医薬分子を効率的・合理的に創出するためには、三次元的多様性を有する一連の配座制御型化合物群を設計・合成し、三次元的構造活性相関を検討することが有効と推論した。この方法は、標的分子にサブタイプが存在し、その中のあるサブタイプに選択的に作用するリガンドを見出す場合に特に有効と考えられる。これを実験的に検証する目的で、アルギニンを基質としてセカンドメッセンジャーである一酸化窒素(NO)を合成する酵素NOS(nitric oxide synthase)を標的とする創薬研究を企画した。そこで、配座制御素子として独自に開発したシクロプロパンユニットを用いて、三次元的多様性を特徴とする一連のNOSの基質であるアルギニンの配座制限誘導体を設計した。NOSには3つのサブタイプの存在が知られているが、この中で中枢に局在するnNOS阻害剤はアルツハイマー病等の神経疾患治療薬、一方、誘導型のiNosがリュウマチ等の炎症性疾患の治療薬になることが期待されており、これらの選択的阻害薬が見出されることを期待した。既に合成法を確立している光学活性cis-及びtrans-シクロプロパンユニットをシントンとして、目的物の合成を進めることにた。合成上の鍵はシクロプロパン側鎖上にα-アミノ酸構造を立体選択的に構築できるか否かであったが、光学活性なtert-ブタンスルフィナミドを不斉補助としてもちいるGrignard反応によりその構築に成功した。その後、側鎖の増炭、グナニジニル基の導入等を経て目的とする8種類のアルギニン配座制限誘導体を合成することに成功した。現在、これらの生物活性を検討中である。

为了高效、合理地创造药物分子，设计和合成一系列具有三维多样性的构象控制化合物并检查三维结构-活性关系是有效的。当目标分子具有亚型并且发现选择性作用于其中一种亚型的配体时，该方法被认为特别有效。为了通过实验验证这一点，我们计划了一项针对 NOS（一氧化氮合酶）的药物发现研究，NOS 是一种使用精氨酸作为底物合成第二信使一氧化氮 (NO) 的酶。因此，我们利用独特开发的环丙烷单元作为构象控制元件，设计了一系列NOS底物精氨酸的构象限制衍生物，其具有三维多样性的特点。已知存在三种NOS亚型；其中，集中定位的nNOS抑制剂用于治疗阿尔茨海默病等神经系统疾病，而诱导型iNos则有望用于治疗风湿病等炎症性疾病。将会发现这些药物的抑制剂。我们决定使用已经建立了合成方法的光学活性顺式和反式环丙烷单元作为合成子来继续合成目标产物。合成的关键在于能否在环丙烷侧链上立体选择性地构建α-氨基酸结构，而以光学活性叔丁亚磺酰胺为不对称助剂通过格氏反应构建成功。此后，他们通过增加侧链碳含量、引入胍基等，成功合成了八种精氨酸构象限制衍生物。我们目前正在研究它们的生物活性。