概日リズムによる基本生理機能調節の分子メカニズム

昼夜节律调节基本生理功能的分子机制

基本信息

批准号：
20870014
负责人：
平山順
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20870014/
关键词：
概日リズム CLOCK 分子時計アセチル化転写 ERK MAPK P38ストレスカイネースシグナル伝達

项目摘要

概日リズムはホルモン分泌等の基本的生理現象の周期を外環境に適応させ維持する機構である。この機構の異常は精神(時差症候群、不眠)、循環器(心筋梗塞)、呼吸器(喘息)疾患を含む多くの病態に関与している。最近では、近代化がもたらす飽食に伴うメタボリック症候群、老齢化と関連する骨粗鬆症や発癌といった現代生活を脅かす疾患が概日リズムと密接に関係していることが明らかになっている。脊椎動物の概日リズムは全身の個々の細胞に存在する分子時計により制御されている。この分子時計においてCLOCKとBMAL1は二量体を形成し、転写活性化因子として機能する。過去10年の間にこの分子時計自体の制御機構についての研究は急速に進展してきたが、分子時計がどのように疾患に関与する様々な基本的生理機能を制御しているかについては現時点ではほとんど解明されていない。申請者は(1)概日リズム制御蛋白質CLOCKが酵素活性を有すること及び(2)CLOCKがその酵素活性により二量体形成のパートナーであるBMAL1をアセチル化することを見出している。本研究は,これらの知見に基づいて、CLOCKがアセチル化により細胞周期制御因子や核内受容体の機能調節をするという仮説を立て研究を行った。本研究において、申請者は免疫共沈降法及び質量分析解析によりCLOCKに結合する新規蛋白質として糖鎖付加酵素を見出した。また、CLOCKがこの糖鎖付加酵素をアセチル化することを見出した。さらに、CLOCKがこの糖鎖付加酵素により糖鎖付加を受けることを見出している。現在申請者はCLOCKによる糖鎖付加酵素のアセチル化及び糖鎖付加酵素によるCLOCKの糖鎖付加修飾の生理学意義について解析を行っている。申請者は概日リズムの転写制御に関してERK/MAPKとp38 stress シグナル伝達系がクロストークすることを見出し、論文を投稿中である。

昼夜节律是适应和维持激素向外界环境分泌等基本生理现象周期的机制。这一机制的异常与许多病理状况有关，包括精神疾病（时差综合症、失眠）、心血管疾病（心肌梗塞）和呼吸系统疾病（哮喘）。近年来，人们已经清楚地认识到，威胁现代生活的疾病，例如与现代化带来的暴饮暴食有关的代谢综合征，以及与衰老有关的骨质疏松症和癌症等，都与昼夜节律密切相关。脊椎动物的昼夜节律由全身各个细胞中存在的分子钟控制。在这个分子钟中，CLOCK 和 BMAL1 形成二聚体并充当转录激活剂。这种分子钟本身的控制机制的研究在过去10年里进展迅速，但目前对于分子钟如何控制疾病所涉及的各种基本生理功能还知之甚少。申请人发现(1)昼夜节律控制蛋白CLOCK具有酶活性，并且(2)CLOCK通过其酶活性乙酰化BMAL1(二聚体形成中的伙伴)。基于这些发现，本研究假设 CLOCK 通过乙酰化调节细胞周期调节因子和核受体的功能。在这项研究中，申请人通过免疫共沉淀和质谱分析发现了一种糖基化酶作为一种与CLOCK结合的新型蛋白质。我们还发现 CLOCK 乙酰化这种糖基化酶。此外，我们发现 CLOCK 会被这种糖基化酶进行糖基化。申请人目前正在分析CLOCK对糖基化酶的乙酰化以及糖基化酶对CLOCK的糖基化修饰的生理意义。申请人发现ERK/MAPK和p38应激信号转导系统在昼夜节律的转录控制方面存在串扰，目前正在提交论文。