後天性再生不良性貧血における遺伝子変異・クローン構造の解析

获得性再生障碍性贫血基因突变及克隆结构分析

• 批准号: 15J05178
• 负责人: 吉里 哲一
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University (2016)The University of Tokyo (2015)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05178/
• 关键词: 再生不良性貧血; ゲノム解析; クローン性造血; 予後; 継時的解析; 体細胞変異

再生不良性貧血は汎血球減少症を呈する特発性骨髄不全症候群の一型であり、その病態は細胞障害性T細胞による造血幹細胞の排除が主体と考えられているが、細胞障害性T細胞の標的となる抗原は不明である。また、非腫瘍性疾患であるにも関わらず、高頻度に骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍に移行し、再生不良性貧血自体にもクローン性造血をしばしば認めるが、クローン性造血の病態への関与に関しては不明な点が多い。そこでクローン拡大の機序・造血器腫瘍発症の機序を解明することを目的として、439症例の再生不良性貧血患者の末梢血検体に対して、次世代シーケンサを用いたゲノム解析を行った。標的シーケンスでは、249の体細胞変異が156症例（36%）に同定された。変異は、BCORまたはBCORL1遺伝子に最も高頻度に変異を認めた（9.3%）。続いて、PIGA （7.5%）、DNMT3A （8.4%）、ASXL1（6.2%）に多く変異が同定された。PIGA・BCOR・BCORL1変異を有する一群は全生存・無進展生存に対して予後良好・それ以外の変異は予後不良な傾向を認めた。更にDNMT3A・ASXL1変異クローンは継時的に拡大する傾向を認めたが、PIGA・BCOR・BCORL1変異クローンは不変または縮小する傾向を認めた。クローン拡大の機序を探索するためnetMHCを用いて、変異エピトープとHLAの結合能を評価したが、変異型ペプチドと野生型ペプチドでは各症例のHLAとの結合能の差を認めなかった。本研究により再生不良性貧血におけるゲノム異常の全貌が明らかになった。DNMT3A・ASXL1変異は、加齢の関与した骨髄系腫瘍への進展に先立って生じる前白血病性変化であることが示唆された。これらの変異を有する一群に対して早期治療介入することで予後の改善が図れる可能性があり今後の知見の蓄積が待たれる。

再生障碍性贫血是一种以全血细胞减少为表现的特发性骨髓衰竭综合征，其病理学被认为主要是由细胞毒性T细胞消除造血干细胞引起的；靶抗原未知。此外，虽然它是一种非肿瘤性疾病，但经常转化为骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病等造血系统肿瘤，再生障碍性贫血本身也常观察到克隆性造血，但对于性造血的参与尚有许多未知点；病理。因此，为了阐明克隆扩增和造血肿瘤发生的机制，我们使用新一代测序仪对 439 例再生障碍性贫血患者的外周血样本进行了基因组分析。靶向测序在 156 例病例 (36%) 中发现了 249 种体细胞突变。突变最常见于 BCOR 或 BCORL1 基因 (9.3%)。随后，PIGA (7.5%)、DNMT3A (8.4%) 和 ASXL1 (6.2%) 中最常见的突变。具有 PIGA、BCOR 和 BCORL1 突变的一组在总生存期和无进展生存期方面往往具有良好的预后，而其他突变往往具有较差的预后。此外，DNMT3A/ASXL1 突变克隆倾向于随着时间的推移而扩大，而 PIGA/BCOR/BCORL1 突变克隆则保持不变或倾向于缩小。为了探索克隆扩增的机制，使用netMHC评估突变型表位与HLA的结合能力，但在每种情况下都没有观察到突变型和野生型肽与HLA的结合能力存在差异。这项研究揭示了再生障碍性贫血基因组异常的全貌。 DNMT3A/ASXL1 突变被认为是在进展为年龄相关性骨髓瘤之前发生的白血病前期变化。对一组携带这些突变的患者进行早期治疗干预可能会改善预后，我们期待未来知识的积累。

项目成果

Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia.

• DOI: 10.1056/nejmoa1414799
• 发表时间: 2015-07-02
• 期刊: The New England journal of medicine
• 作者: Yoshizato T;Dumitriu B;Hosokawa K;Makishima H;Yoshida K;Townsley D;Sato-Otsubo A;Sato Y;Liu D;Suzuki H;Wu CO;Shiraishi Y;Clemente MJ;Kataoka K;Shiozawa Y;Okuno Y;Chiba K;Tanaka H;Nagata Y;Katagiri T;Kon A;Sanada M;Scheinberg P;Miyano S;Maciejewski JP;Nakao S;Young NS;Ogawa S
• 通讯作者: Ogawa S

再生不良性貧血におけるゲノム解析研究の進歩

再生障碍性贫血基因组分析研究进展

• 发表时间: 2015
• 期刊: 血液内科
• 作者: Yoshizato T;Dumitriu B;Hosokawa K;Makishima H;Yoshida K;Townsley D;Sato-Otsubo A;Sato Y;Liu D;Suzuki H;Wu CO;Shiraishi Y;Clemente MJ;Kataoka K;Shiozawa Y;Okuno Y;Chiba K;Tanaka H;Nagata Y;Katagiri T;Kon A;Sanada M;Scheinberg P;Miyan;藤村一郎;藤村一郎;吉里哲一
• 通讯作者: 吉里哲一

Chronologic analysis of clonal evolution in acquired aplastic anemia and sMDS

获得性再生障碍性贫血和 sMDS 克隆进化的时间分析

• DOI: 10.11406/rinketsu.57.430
• 发表时间: 2016
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 平野敬和・田澤晴子・藤村一郎;Akio Taniguchi;藤村一郎;Akio Taniguchi;藤村一郎;Ichiro Fujimura (藤村一郎);Akio Taniguchi;Akio Taniguchi;平野敬和・藤村一郎・田澤晴子;藤村一郎;Akio Taniguchi;藤村一郎;藤村一郎;藤村一郎;藤村一郎;Yoshizato T
• 通讯作者: Yoshizato T

再生不良性貧血における遺伝子変異の解明 －白血病発症にいたる過程を初めて解明－

阐明再生障碍性贫血的基因突变 - 首次阐明导致白血病发展的过程 -

Gene mutations in bone marrow failure syndromes

骨髓衰竭综合征的基因突变

• DOI: 10.11406/rinketsu.57.2519
• 发表时间: 2016
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Yoshizato T;Makishima H.
• 通讯作者: Makishima H.