セロトニン－Ｒｈｏシグナル伝達経路による神経軸索再生の制御機構の解析

5-羟色胺-Rho信号通路调控神经轴突再生机制分析

基本信息

批准号：
15J03481
负责人：
アラムタニムル
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03481/
关键词：
神経軸索再生セロトニン RhoA rhotekin ROCK ミオシンアクチン線虫神経再生 HIF-1 cAMP

项目摘要

神経軸索の再生機構の研究は、事故や手術などで切断された神経の再生医療に繋がることから、学術的にも社会的にも極めて重要である。申請者はこれまでに線虫をモデル生物として、軸索再生を制御するシグナル伝達経路の解析を行い、セロトニン-Rhoシグナル伝達経路が軸索再生に関与することを明らかにしてきた(Alam et al., Nature Communications, 2016)。また、上記とは異なる経路として RhoAのホモログであるRHO-1、rhotekinホモログRTEK-1、RhoキナーゼホモログLET-502から構成されるシグナル伝達経路が、ミオシン軽鎖MLC-4のリン酸化を介して神経軸索再生を正に制御することもわかってきた。哺乳動物では、ミオシン軽鎖がリン酸されることで活性化したミオシン細胞骨格はアクチン細胞骨格を制御することが知られているが、軸索再生におけるアクチンの時空間的な動態制御は不明であった。そこで平成29年度は、線虫の軸索再生におけるアクチンの時空間的な動態およびその制御について検討した。方法としては、、F-アクチンを特異的に検出するLifeact-Venusを用いて軸索切断前と軸索切断3時間後のVenusの局在を調べた。その結果、軸索切断前ではアクチンは軸索内に一様に存在していたのに対し、軸索切断3時間後には、アクチンは切断された軸索の先端に局在することがわかった。これらの結果から、アクチン細胞骨格の局在が変化することで軸索再生が引き起こされていることが示唆された。

对神经轴突再生机制的研究无论在学术上还是社会上都极其重要，因为它将为因事故或手术而切断的神经带来再生医学。申请人之前已使用线虫作为模式生物分析了控制轴突再生的信号转导通路，并揭示了5-羟色胺-Rho信号转导通路参与轴突再生（Alam等人，Nature Communications，2016）。另外，作为与上述不同的途径，由RhoA同源物RHO-1、rhotekin同源物RTEK-1和Rho激酶同源物LET-502组成的信号转导途径通过肌球蛋白轻链MLC-4的磷酸化来传递。还发现它积极控制神经轴突再生。在哺乳动物中，已知肌球蛋白轻链磷酸化激活的肌球蛋白细胞骨架控制肌动蛋白细胞骨架，但轴突再生过程中肌动蛋白的时空动态尚不清楚。因此，2017年，我们研究了线虫轴突再生过程中肌动蛋白的时空动态及其调控。作为一种方法，我们使用专门检测 F-肌动蛋白的 Lifeact-Venus 来研究轴切术前和术后 3 小时的金星定位。结果显示，在轴突切除之前，肌动蛋白均匀地存在于轴突内，但在轴突切除后3小时，肌动蛋白定位于被切断的轴突Ta的尖端。这些结果表明轴突再生是由肌动蛋白细胞骨架定位的变化引起的。