ハダカデバネズミ特異的な＂低体温＂が制御する寿命制御機構の解明

阐明裸鼹鼠特异性“低温”控制的寿命控制机制

基本信息

批准号：
15J02890
负责人：
宮脇慎吾
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J02890/
关键词：
ハダカデバネズミ細胞生物学

项目摘要

ハダカデバネズミは、マウスと同等の大きさでありながら、寿命が約10倍という長寿命のげっ歯類である。さらに、その長い生涯で極めて腫瘍ができにくい、がん化耐性の特長を有する。ハダカデバネズミの長寿やがん化耐性のメカニズムを解明することにより、人間の健康長寿やがんの予防に役立つと期待され、世界的に注目を集めている。申請者は、ハダカデバネズミが有する「低体温」に関する研究を行った。ハダカデバネズミの線維芽細胞は、マウスの線維芽細胞の至適温度条件（37℃）では培養維持が不可能であり、極めて温度感受性が高いことを明らかにした。このことから、ハダカデバネズミにおいては、細胞自律的な温度上昇に抵抗する機構が存在し、個体の低体温を規定している可能性があると考えられた。次に、申請者はp53経路とRb経路を不全にする癌遺伝子であるSV40ERをハダカデバネズミ線維芽細胞に導入し、その細胞が37℃での温度感受性を有しているか検証した。結果として、SV40ER導入細胞は37℃でも増殖停止を起こさなかった。以上の結果から、ハダカデバネズミにはp53、Rb経路が37℃で活性化する機構が存在し、これらが破綻した場合にはハダカデバネズミ細胞は37℃で増殖停止を起こさないと考えられた。今後、上記知見をもとにして、ハダカデバネズミの低体温を制御する因子を同定することが期待される。昨年度より継続してハダカデバネズミ培養細胞から人口多能性幹細胞（iPS細胞）を作成し、その腫瘍形成能の評価、および初期化と癌化過程の共通性に着目した解析を行った。ハダカデバネズミiPS細胞は癌抑制遺伝子ARFの活性化と癌遺伝子ERASの機能不全により腫瘍形成能を持たないことを発見した。本研究内容は英科学誌Nature Communicationsに掲載された。また、米国サンフランシスコで開催された国際幹細胞学会で発表を行った。

裸鼹鼠是一种长寿的啮齿动物，它们的体型与老鼠差不多，但寿命却长约 10 倍。此外，它还具有抗癌的特性，使其在漫长的生命周期内极难形成肿瘤。阐明裸鼹鼠的长寿和抗癌机制，有望帮助人类健康长寿和预防癌症，正在引起全世界的关注。申请人对裸鼹鼠所具有的“体温过低”现象进行了研究。裸鼹鼠成纤维细胞不能在小鼠成纤维细胞的最适温度条件（37°C）下维持培养，这表明它们对温度极其敏感。这表明裸鼹鼠具有抵抗温度升高的细胞自主机制，这可能会调节个体体温过低。接下来，申请人将破坏p53和Rb途径的癌基因SV40ER引入裸鼹鼠成纤维细胞中，并验证细胞在37℃下是否对温度敏感。结果，导入SV40ER的细胞即使在37°C也没有发生生长停滞。根据以上结果，认为裸鼹鼠细胞具有p53和Rb通路在37℃下被激活的机制，并且如果这些机制被破坏，裸鼹鼠细胞在37℃下不会停止生长。未来，预计基于上述发现，我们将确定控制裸鼹鼠体温过低的因素。继去年之后，我们从培养的裸鼹鼠细胞中产生了多能干细胞（iPS细胞），评估了它们的致瘤性，并针对重编程和癌变过程之间的共性进行了分析。我们发现，由于抑癌基因ARF的激活和癌基因ERAS的功能障碍，裸鼹鼠iPS细胞不具有成瘤能力。这项研究发表在英国科学杂志《自然通讯》上。他还在美国旧金山举行的国际干细胞学会上发表了演讲。