ハダカデバネズミ特異的な＂低体温＂が制御する寿命制御機構の解明

阐明裸鼹鼠特异性“低温”控制的寿命控制机制

基本信息

批准号：
15J02890
负责人：
宮脇慎吾
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J02890/
关键词：
ハダカデバネズミ細胞生物学

项目摘要

ハダカデバネズミは、マウスと同等の大きさでありながら、寿命が約10倍という長寿命のげっ歯類である。さらに、その長い生涯で極めて腫瘍ができにくい、がん化耐性の特長を有する。ハダカデバネズミの長寿やがん化耐性のメカニズムを解明することにより、人間の健康長寿やがんの予防に役立つと期待され、世界的に注目を集めている。申請者は、ハダカデバネズミが有する「低体温」に関する研究を行った。ハダカデバネズミの線維芽細胞は、マウスの線維芽細胞の至適温度条件（37℃）では培養維持が不可能であり、極めて温度感受性が高いことを明らかにした。このことから、ハダカデバネズミにおいては、細胞自律的な温度上昇に抵抗する機構が存在し、個体の低体温を規定している可能性があると考えられた。次に、申請者はp53経路とRb経路を不全にする癌遺伝子であるSV40ERをハダカデバネズミ線維芽細胞に導入し、その細胞が37℃での温度感受性を有しているか検証した。結果として、SV40ER導入細胞は37℃でも増殖停止を起こさなかった。以上の結果から、ハダカデバネズミにはp53、Rb経路が37℃で活性化する機構が存在し、これらが破綻した場合にはハダカデバネズミ細胞は37℃で増殖停止を起こさないと考えられた。今後、上記知見をもとにして、ハダカデバネズミの低体温を制御する因子を同定することが期待される。昨年度より継続してハダカデバネズミ培養細胞から人口多能性幹細胞（iPS細胞）を作成し、その腫瘍形成能の評価、および初期化と癌化過程の共通性に着目した解析を行った。ハダカデバネズミiPS細胞は癌抑制遺伝子ARFの活性化と癌遺伝子ERASの機能不全により腫瘍形成能を持たないことを発見した。本研究内容は英科学誌Nature Communicationsに掲載された。また、米国サンフランシスコで開催された国際幹細胞学会で発表を行った。

裸粘液大鼠是寿命长约10倍的啮齿动物，尽管大小与小鼠相当。此外，它具有抗癌在长寿上对肿瘤发展的耐药性的特征。通过阐明裸鼠的寿命和抗癌耐药性机制，预计将帮助人类长寿并预防癌症，并引起全球关注。申请人进行了一项关于裸体穆尔姆斯拥有的“体温过低”的研究。据显示，裸鼠小鼠的成纤维细胞无法在最佳温度条件下（37°C）维持培养物的小鼠成纤维细胞，并且对温度极为敏感。这表明在裸露的穆尔姆斯中，有一种机制可以抵抗细胞自主温度的升高，这可能定义了个体的体温过低。接下来，申请人引入了SV40ER，这是一种导致p53和RB途径失败的致癌基因，进入裸鼠成纤维细胞，并验证了细胞在37°C时是否对温度敏感。结果，即使在37°C下，SV40ER转导的细胞也不会引起增殖。基于上述结果，人们认为裸鼠小鼠具有在37°C下激活p53和RB途径的机制，如果这些途径分解，则裸鼠细胞不会在37°C下引起生长停滞。预计上述发现将用于识别调节裸鼠大鼠体温过低的因素。自去年以来，人群多能干细胞（IPS细胞）是由培养的裸鼠大鼠细胞产生的，并进行了分析，重点是肿瘤性和癌症发展过程之间的共同点。我们发现，由于肿瘤抑制基因ARF的激活和癌基时代的功能障碍，裸鼠IPS细胞没有肿瘤性潜力。这项研究发表在《英国科学杂志自然传播》上。他还在美国旧金山举行的国际干细胞协会进行了演讲。