PKC 活性化剤 Daphnoretin をリードとした新規抗がん剤の開発

以PKC激活剂Daphnoretin为主导的新型抗癌药物的开发

基本信息

批准号：
08J04135
负责人：
柳田亮
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究者の所属する研究グループでは,芳香環側鎖がPKC活性化に重要な役割を果たしているaplysiatoxin(ATX)に着目し,ATX単純化アナログaplogの開発に成功している.Aplogは抗がん剤bryostatin-1と同等の抗腫瘍活性を示すことから,大量供給可能な新規抗がん剤のリード化合物として有望である.ATXの芳香環上のヒドロキシル基およびブロモ基は生物活性に影響を与えていることが明らかとなっているが,芳香環上の置換基のaplogの生物活性に与える影響は不明である.そこで,aplogの芳香環上の置換基効果を調べることにした.Aplogあるいはaplogのdibenzyl保護体を原料に,21-Br,19-I,21-I,19-NHAc,21-NHAc体を合成した.得られた誘導体のPKCδ CIBドメインに対する結合能を評価したところ,aplogから疎水性が増大したハロゲン化誘導体はaplogの2-5倍結合能が上昇していたのに対して,親水性が増大したNHAcは結合能が低下していた.特に,21-NHAc体の活性低下が顕著であったことから,21位付近の疎水性が結合能に重要であることが示唆された.これらの誘導体ののヒトがん細胞に対する増殖抑制活性を評価したところ,がん細胞増殖抑制活性とPKC結合能との間に相関が認められた.特に,19-Iおよび21-I体はbryostatin 1よりも高いがん細胞増殖抑制活性を示したことから,新たな抗がん剤シードとなる可能性が考えられる.現在,これらaplog誘導体の発がんプロモーション活性についても評価中である.

该研究人员所属的研究小组专注于海兔毒素（ATX），其芳香环侧链在PKC激活中发挥重要作用，并成功开发了ATX的简化类似物aplog，因为它显示出与ATX相当的抗肿瘤活性。抗癌药物bryostatin-1，有望作为可大量供应的新型抗癌药物的先导化合物。很明显，和溴基团影响aplog 的生物活性，但芳环上的取代基对aplog 生物活性的影响尚不清楚，我们决定研究合成21-Br, 19-I。、 21-I、 19-NHAc 和 21-NHAc 形式使用 Aplog 或 aplog 的二苄基保护形式 PKCδ 为原料得到的衍生物。当我们评估与CIB结构域的结合能力时，我们发现疏水性增加的aplog的卤化衍生物的结合能力比aplog高2-5倍，而亲水性增加的NHAc的结合能力下降，尤其是降低。 21-NHAc形式的活性非常显着。这些结果表明，21位附近的疏水性对于结合能力很重要，当评估这些衍生物对人类癌细胞的抗增殖活性时，他们发现这些衍生物的抗癌活性和PKC结合能力尤其是19-I和21。 -我被发现与苔藓抑素有关。由于它表现出比1更高的癌细胞增殖抑制活性，因此被认为可以作为新的抗癌药物种子。目前，这些aplog衍生物的癌症促进活性也正在评估中。