環境調和型ヒドロキシアミノ化反応の開発とｃａｐｒａｚａｍｙｃｉｎ類の全合成

环保型羟基胺化反应及卡拉霉素全合成研究进展

基本信息

批准号：
14J08019
负责人：
中村斐有
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

CPZEN-45は、caprazamycin B より半合成的に誘導化された核酸系抗菌薬の一種である。本化合物は10 剤耐性の超多剤耐性結核菌 (XDR-TB)に対しても有効であるため注目されている。一方、我々が本研究に参画した時点で、完全化学合成による供給は報告されていなかった。平成28年度は、(1) CuI触媒を利用した、ジアゼパノン部位の構築について反応条件の最適化及び、(2) 合成終盤での脱保護条件を検討した。以下その詳細を報告する。(1) において、溶媒・リガンドの最適化を実施した。その結果、トルエン等の非極性溶媒中では、環化反応は全く進行しなかった。これは、CuI触媒や無機塩基の溶媒への溶解性が低いためであると考察した。詳細な検討の結果、エチレングリコールをリガンドとして、反応溶媒にエタノールを用いることで、良好な収率で目的のジアゼパノン部位の構築に成功した。(2) において、合成したCPZEN-45保護体における脱保護の検討を試みた。Caprazamycin類やCPZEN-45において、不安定構造を損なうことなく保護基を除去することは本研究の重要課題である。通常、本核酸系化合物群はエピメリ化やβ脱離を懸念し、加水素分解により中性条件下で脱保護することが可能な保護基を選択する。しかしながら、CPZEN-45においてはウリジン由来のオレフィンに加え、7員環エナミド部位にもオレフィンを有することから、接触還元条件は不向きである。種々検討を重ねた結果、合成の終盤においてBOM基を三塩化ホウ素で処理することで、良好な収率で目的の脱保護体が得られた。また、アミノリボース部位のアジド基はStaudinger反応により還元し、二つのTBS基及びペンチリデンアセタールにおいては、フッ化水素酸で処理することで、CPZEN-45の世界初の完全化学合成を達成した。

CPZEN-45是一种由卡普拉霉素B半合成的核酸抗菌药物。该化合物因对 10 种耐药性极度耐药结核分枝杆菌 (XDR-TB) 有效而备受关注。另一方面，在我们参与这项研究时，还没有通过完全化学合成进行供应的报道。 2016年度，我们研究了（1）使用CuI催化剂构建二氮杂环酮部分的反应条件的优化，以及（2）合成最后阶段的脱保护条件。详细情况报告如下。在(1)中，对溶剂和配体进行了优化。结果，环化反应在非极性溶剂如甲苯中根本不进行。认为这是由于CuI催化剂和无机碱在溶剂中的溶解度低所致。经过详细研究，我们通过使用乙二醇作为配体和乙醇作为反应溶剂，成功地以良好的产率构建了所需的二氮杂酮部分。在(2)中，我们尝试研究合成的CPZEN-45保护形式的脱保护。本研究的一个重要问题是去除卡普拉霉素和 CPZEN-45 的保护基团而不破坏其不稳定结构。通常，对于这组核酸化合物，出于差向异构化和β-消除的考虑，选择可在中性条件下通过水解脱保护的保护基。然而，除了尿苷衍生的烯烃之外，CPZEN-45在七元环烯酰胺部分还具有烯烃，因此催化还原条件不适合。经过各种研究，在合成的最后阶段用三氯化硼处理BOM基团，以良好的产率获得了所需的脱保护产物。此外，通过施陶丁格反应还原氨基核糖部分中的叠氮基，并用氢氟酸处理两个TBS基团和亚戊基缩醛，从而实现了世界上首次完整的化学合成CPZEN-45。