SDF-1/CXCR4シグナルを標的とした乳癌骨転移に対する新規治療法の開発

开发针对 SDF-1/CXCR4 信号的乳腺癌骨转移新疗法

基本信息

  • 批准号:
    25462006
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2013-04-01 至 2016-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

早期乳癌において骨髄微小転移は予後不良因子の一つである。骨髄微小転移ではがん幹細胞としての性質を示すことが示唆されており、また造血幹細胞あるいはがん幹細胞の維持においてケモカインSDF-1/CXCR4が重要な役割を果たしていることが知られている。今回我々は、乳癌骨転移におけるSDF-1/CXCR4シグナルの役割を明らかにするとともに、これらを治療標的とした新規治療法における研究基盤の確立を目指し検討を進めている。当院において乳癌局所切除および骨転移巣切除がともに行われた14症例を対象に、原発巣および骨転移巣に対しER、PgR、HER2、FOXA1、GATA3、ALDH1、SDF-1、Nucleosteminに関する免疫組織染色を実施した。各蛋白の陽性率は、ER;原発巣100%(14/14)、骨71.4%(10/14) 、PgR;原発巣64.3%(9/14)、骨35.7%(5/14)、HER2;原発巣7.1%(1/14)、骨7.1%(1/14) 、p53;原発巣71.4%(10/14)、骨64.3%(9/14)、FOXA1;原発巣100%(14/14)、骨78.6% (11/14)、GATA3;原発巣64.3%(9/14)、骨26.6%(4/14)、ALDH1;原発巣0%(0/14)、骨14.3%(2/14)、SDF-1;原発巣85.7%(12/14)、骨78.6%(11/14)、Nucleostemin;原発巣28.6%(4/14)、骨14.3%(2/14)であった。対象となった症例すべてがホルモン受容体陽性であったことは大きな特徴であり、また転移巣においてホルモン受容体陰性化が認められたことは既報と一致している。当初の予想に反し、転移巣におけるがん幹細胞マーカー(ALDH1、SDF-1、Nucleostemin)の明らかな陽転化は認められなかった。検体量が十分あった6症例12検体のホルマリン固定標本からDNAを抽出しPIK3CA、KRAS、NRAS、BRAFの遺伝子解析を実施したが、原発6例中Wild type3例、KRAS mutaion1例、測定不能2例であった。骨転移6例中Wild type2例、測定不能4例であった。原発巣でKRAS mutationがあった症例では骨転移巣ではWild typeに変化していた。
骨髓微转移是早期乳腺癌的不良预后因素之一。有人提出,骨髓微转移表现出癌症干细胞特性,并且已知趋化因子SDF-1/CXCR4在造血干细胞或癌症干细胞的维持中发挥重要作用。在本研究中,我们旨在阐明SDF-1/CXCR4信号在乳腺癌骨转移中的作用,并为针对这些信号的新治疗方法奠定研究基础。对我院14例乳腺癌局部切除及骨转移患者的ER、PgR、HER2、FOXA1、GATA3、ALDH1、SDF-1、Nucleostemin相关免疫组织进行原发灶及骨转移分析进行染色。各蛋白阳性率如下:ER:原发肿瘤100%(14/14),骨71.4%(10/14),PgR:原发肿瘤64.3%(9/14),骨35.7%(5/14) ), HER2 ; 原发肿瘤 7.1% (1/14), 骨 7.1% (1/14) ,p53;原发肿瘤71.4%(10/14),骨64.3%(9/14),FOXA1;原发肿瘤100%(14/14),骨78.6% (11/14),GATA3;原发肿瘤 64.3% (9/14),骨 26.6% (4/14),ALDH1;原发肿瘤 0% (0/14),骨 14.3% (2/14),SDF- 1;原发肿瘤85.7%(12/14),骨78.6%(11/14);原发肿瘤28.6%(4/14),骨14.3%(2/14)。这项研究的一个主要特点是,所有测试的病例均呈激素受体阳性,而转移性病灶中激素受体变为阴性的事实与之前的报道一致。与最初的预期相反,在转移灶中没有观察到癌症干细胞标志物(ALDH1、SDF-1、Nucleostemin)明显的阳性转化。 PIK3CA、KRAS、NRAS 和 BRAF 的遗传分析是通过从 6 例有足够样本量的 12 例福尔马林固定标本中提取 DNA 进行的,但在 6 例原发病例中,3 例为野生型,1 例为 KRAS突变,2例无法测定。 6例骨转移中,2例为野生型,4例为不可测。在原发肿瘤发生 KRAS 突变的情况下,骨转移瘤会转变为野生型。

项目成果

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专利数量(0)
Fulvestrant 500 mg in postmenopausal patients with metastatic breast cancer: the initial clinical experience.
氟维司群 500 mg 用于绝经后转移性乳腺癌患者:初步临床经验。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ishida N; Araki K; Sakai T; Kobayashi K; Kobayashi T; Fukada I; Hosoda M; Yamamoto M; Ichinokawa K; Takahashi S; Iwase T; Ito Y; Yamashita H.
  • 通讯作者:
    Yamashita H.
Decreased hormonal sensitivity after childbirth rather than the tumor size influences the prognosis of very young breast cancer patients.
产后激素敏感性的降低而不是肿瘤的大小影响着非常年轻的乳腺癌患者的预后。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Makita M; Sakai T; Kataoka A; Kitagawa D; Ogiya A; Morizono H; Miyagi Y; Iijima K; Kobayashi K; Kobayashi T; Fukada I; Araki K; Takahashi S; Ito Y; Gomi N; Oguchi M; Kita M; Arai M; Akiyama F; Iwase T.
  • 通讯作者:
    Iwase T.
The expression and clinical significance of ribophorin II (RPN2) in human breast cancer.
核糖蛋白 II (RPN2) 在人乳腺癌中的表达及其临床意义。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ono M; Tsuda H; Kobayashi T; Takeshita F; Takahashi RU; Tamura K; Akashi
  • 通讯作者:
    Akashi
Prognostic effect of eribulin-induced liver dysfunction in metastatic breast cancer
艾日布林诱导的肝功能障碍对转移性乳腺癌的预后影响
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kobayashi; Takayuki
  • 通讯作者:
    Takayuki
がんの薬物療法マニュアル
癌症药物治疗手册
  • DOI:
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    小林隆之
  • 通讯作者:
    小林隆之
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