高い眼内移行性を有する新規緑内障用薬剤ナノ粒子点眼薬の創製とその薬効評価

高眼内渗透性治疗青光眼的新型药物纳米颗粒滴眼液的研制及疗效评价

• 批准号: 14J01477
• 负责人: 幾田 良和
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J01477/
• 关键词: ナノ粒子点眼薬; ドラッグデリバリーシステム; ナノ粒子; 点眼薬; 緑内障; 再沈法; ブリンゾラミド

前年度に、加水分解が進行しやすいTrimethyl lock (TML)基を化学修飾したTMLプロドラッグを見出したので、その眼圧下降作用を評価した。結果として、TMLプロドラッグナノ粒子は、眼圧下降作用を示し、上市薬と比較し、同程度の薬効を示すことが明らかとなった。また、濃度を比較すると、TMLプロドラッグナノ粒子点眼薬は、上市薬の1/5の点眼濃度で眼圧下降作用を示した。さらに、眼内移行量も同程度であることが分かった。以上の結果から、高い眼内移行性を示し、少量で優れた薬理効果を発揮するナノ粒子点眼薬の作製に成功した。次に、TMLプロドラッグナノ粒子の加水分解制御を行った。ブリンゾラミドにTML基を化学修飾する位置を変えたIso-TMLプロドラッグ、および2つのアミン基にTML基を化学修飾した二置換体TMLプロドラッグをそれぞれ合成した。合成したTMLプロドラッグ類縁体のナノ粒子化を行ったところ、TMLプロドラッグと同様の分散液濃度において、Iso-TMLプロドラッグナノ粒子は約200 nmの、二置換体プロドラッグに関しては100 nm程度のナノ粒子が生成した。得られたナノ粒子の加水分解挙動およびブリンゾラミド放出挙動を評価したところ、どちらの挙動に関しても変化することが明らかとなった。また、それぞれのナノ粒子点眼薬の眼圧下降作用を評価したところ、ブリンゾラミドの放出速度が遅くなるにつれ、眼圧下降作用の発現時期が遅くなることが判明した。このことから、ブリンゾラミドの放出速度を制御することで、薬効の発現時期を制御可能であることを見出した。本研究の成果は、当初の申請計画以上の進行度であり、眼疾患の新たな治療法を提案できる結果となった。

去年，我们发现了一种TML前药，其中易水解的三甲基锁（TML）基团经过化学修饰，并评估了其降眼压作用。结果表明，TML前药纳米颗粒具有降低眼压的作用，并且与市售药物相比具有相似的功效。此外，当比较浓度时，TML前药纳米颗粒滴眼剂在滴眼剂浓度为市售药物1/5的情况下显示出降低眼压的效果。此外，发现眼内转移量也大致相同。基于上述结果，我们成功生产了具有高眼内渗透性并在少量的情况下表现出优异药理作用的纳米颗粒滴眼剂。接下来，我们控制了 TML 前药纳米颗粒的水解。合成了其中布林佐酰胺被TML基团化学修饰的Iso-TML前药，以及其中两个胺基被TML基团化学修饰的二取代TML前药。当将合成的TML前药类似物制成纳米粒时，在与TML前药相同的分散浓度下，生成直径约为200nm的Iso-TML前药纳米粒，并且生成直径约为100nm的二取代前药纳米粒。当评估所获得的纳米颗粒的水解行为和布林佐酰胺释放行为时，很明显这两种行为都发生了变化。此外，当评价各纳米颗粒滴眼剂的降低眼压作用时，发现随着布林佐胺的释放速率变慢，降低眼压作用的起效被延迟。由此发现，通过控制布林佐胺的释放速率，可以控制药效发挥的时机。这项研究的结果比最初的应用计划更加先进，我们现在能够提出一种新的眼部疾病治疗方法。

项目成果

Controlled Release of Anti-Cancer Drug from Nanoparticles and Their In Vitro Assay

纳米颗粒抗癌药物的控释及其体外测定

• 发表时间: 2015
• 作者: Yoshikazu Ikuta;Yoshitaka Koseki;Tsunenobu Onodera;Hidetoshi Oikawa;Hitoshi Kasai
• 通讯作者: Hitoshi Kasai

Evaluation of Anti-Cancer Activities and Hydrolysis Behavior of Drug Nanoparticles

药物纳米粒子的抗癌活性和水解行为评价

• 发表时间: 2014
• 作者: Yoshikazu Ikuta;Yoshitaka Koseki;Tsunenobu Onodera;Hidetoshi Oikawa;Hitoshi Kasai
• 通讯作者: Hitoshi Kasai

Cytotoxicity of pure nanodrugs of SN-38 and podophyllotoxin dimers in human cancer HepG2, KPL-4, and MCF-7 cells

SN-38 和鬼臼毒素二聚体的纯纳米药物对人类癌症 HepG2、KPL-4 和 MCF-7 细胞的细胞毒性

• 发表时间: 2015
• 期刊: Mol. Cryst. Liq. Cryst.
• 作者: Yoshitaka Koseki;Yoshikazu Ikuta;Tatsuya Murakami;Tsunenobu Onodera;Hidetoshi Oikawa;Liman Cong;Hiroshi Tada;Kohsuke Gonda;Noriaki Ohuchi;Hitoshi Kasai
• 通讯作者: Hitoshi Kasai

高い抗がん活性を有するナノ粒子の開発

具有高抗癌活性的纳米颗粒的开发

• 发表时间: 2014
• 作者: Yoshikazu Ikuta;Yoshitaka Koseki;Tsunenobu Onodera;Hidetoshi Oikawa;Hitoshi Kasai;幾田良和，小関良卓，小野寺恒信，及川英俊，笠井均
• 通讯作者: 幾田良和，小関良卓，小野寺恒信，及川英俊，笠井均

抗がん活性ナノ粒子作製技術の開発

抗癌活性纳米粒子生产技术开发

• 发表时间: 2014
• 作者: Yoshikazu Ikuta;Yoshitaka Koseki;Tsunenobu Onodera;Hidetoshi Oikawa;Hitoshi Kasai;幾田良和，小関良卓，小野寺恒信，及川英俊，笠井均;幾田良和，小関良卓，小野寺恒信，及川英俊，笠井均
• 通讯作者: 幾田良和，小関良卓，小野寺恒信，及川英俊，笠井均