ヒト肝細胞キメラマウスを用いたB型肝炎ウイルス感染制御の試み

尝试利用人肝细胞嵌合小鼠控制乙型肝炎病毒感染

• 批准号: 23590982
• 负责人: 菅内 文中
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590982/
• 关键词: B型肝炎ウイルス; ワクチン; 遺伝子型; ヒト肝細胞キメラマウス; エスケープ変異株; 複製モデル; モノクロナール抗体; 感染阻止; B型肝炎; 遺伝子変異; 急性肝炎; HBs抗原; HBe抗原

細胞マイクロアレイシステムを用いて精製された、B型肝炎ウイルス(HBV)ワクチン(ビームゲン、遺伝子型C、adr)接種後から得られた抗体のうち、最も中和活性の高いモノクロナール抗体(HBV116抗体、478抗体)を取得した。この抗体を用いてヒト肝細胞キメラマウス(uPA/SCID mice)におけるHBV中和試験を行った。感染源については3種類の1.24倍長HBV複製モデルを作成し(遺伝子型A野生株、C野生株、C-145R導入変異株)、これをHuh7細胞にtransfectionしてできた培養上清をuPA/SCID miceに接種し、回収されたマウス血清を材料として感染実験を行なった。HBV116抗体およびIBV478抗体10μg投与群の遺伝子型A(n=3)および遺伝子型C(n=3)野生株HBW群では全例でHBV-DNAの検出はされなかった。さらにHBV116抗体およびHBV478抗体を1μgへ減量後のHBV感染源投与においても遺伝子型A(n=3)および遺伝子型C(n=3)野生株HBV群ではHBV-DNAの検出はされなかった。Huh7細胞にHBV複製モデルをtransfection後の培養上清において遺伝子型C-145R導入変異株では遺伝子型C野生株と比較してHBs抗原に対する反応性の低下を認めた。また細胞内のHBV複製能について遺伝子型G-145R導入変異株では遺伝子型C野生株と比較して低下していた。ヒト肝細胞キメラマウスを用いたC-145R導入変異株中和試験においてはHBV478抗体群では全例でHBV-DNAの検出はされなかったが、HBV116抗体群では3/3例でHBV-DNAが検出された。遺伝子型CのHBワクチンで遺伝子型AのHBV感染防御が可能であると考えられたが、HBV145Rに対するHBVワクチンによる感染阻止は限定的であった。

在使用细胞微阵列系统纯化并接种乙型肝炎病毒（HBV）疫苗（Beamgen，基因型C，ADR）后获得的抗体中，获得了中和活性最高的单克隆抗体（HBV116抗体，478种抗体）。使用该抗体，我们在人肝细胞嵌合小鼠（uPA/SCID 小鼠）中进行了 HBV 中和测试。关于感染源，我们创建了三种1.24倍HBV复制模型（基因型A野生株、C野生株和C-145R导入突变株），并用它们转染Huh7细胞，并将所得培养上清液用作uPA接种/SCID小鼠并以收集的小鼠血清为材料进行感染实验。在给予10μg HBV116抗体和IBV478抗体的组中，在基因型A(n＝3)和基因型C(n＝3)野生株HBW组中均未检测到HBV-DNA。此外，即使在 HBV116 和 HBV478 抗体减少至 1 μg 后给予 HBV 感染源，在基因型 A（n=3）和基因型 C（n=3）野生株 HBV 组中也未检测到 HBV-DNA。在用HBV复制模型转染Huh7细胞后的培养上清液中，我们观察到与基因型C野生株相比，基因型C-145R突变株对HBs抗原的反应性降低。此外，与基因型C野生株相比，引入基因型G-145R的突变株的细胞内HBV复制能力降低。在使用人肝细胞嵌合小鼠的C-145R引入突变体中和试验中，HBV478抗体组中所有病例均未检测到HBV-DNA，但HBV116抗体组中3/3的病例检测到HBV-DNA。基因型 C HB 疫苗被认为能够预防基因型 A HBV 感染，但 HBV 疫苗预防 HBV145R 感染的能力有限。

项目成果

Hepatitis C virus kinetics by administration of pegylated interferon-α in human and chimeric mice carrying human hepatocytes with variants of the IL28B gene

通过在人类和携带带有 IL28B 基因变异的人肝细胞的嵌合小鼠中施用聚乙二醇化干扰素-α 来观察丙型肝炎病毒动力学

• 发表时间: 2012
• 影响因子: 24.5
• 作者: Tsunamasa Watanabe

B型肝炎universal vaccinationへ向けて

迈向全民乙型肝炎疫苗接种

• 发表时间: 2012
• 作者: 四柳宏

Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C

使用简单且容易获得的因素的数据挖掘模型可以识别慢性丙型肝炎中肝细胞癌高危患者

• DOI: 10.1016/j.jhep.2011.09.011
• 发表时间: 2012
• 影响因子: 25.7
• 作者: Kurosaki M; Sakamoto N; Nakagawa M; et al.
• 通讯作者: et al.

Mechanism of the Dependence of Hepatitis B Virus Genotype G on Co-infection with Other Genotypes for Viral Replication

乙型肝炎病毒G基因型与其他基因型共感染病毒复制的机制

• DOI: 10.1111/jvh.12022
• 发表时间: 2013
• 作者: Sakamoto T; Tanaka Y; Kani S; Sugiyama M; Watanabe T; Iijima S; Murakami S; Matsuura K; Kusakabe A; Shinkai N; Sugauchi F; Mizokami M
• 通讯作者: Mizokami M

Age and total ribavirin dose are independent predictors of relapse after interferon therapy in chronic hepatitis C revealed by data mining analysis

数据挖掘分析显示，年龄和利巴韦林总剂量是干扰素治疗慢性丙型肝炎后复发的独立预测因素

• DOI: 10.3851/imp1923
• 发表时间: 2012
• 影响因子: 1.2
• 作者: Masayuki Kurosaki