小児1型糖尿病の発症感受性遺伝子の検討-発症リスクを予測し、早期介入は可能か?-

检查儿童 1 型糖尿病发生的易感基因 - 是否可以预测发病风险并提供早期干预？

基本信息

批准号：
18790734
负责人：
田久保憲行
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

[目的]小児1型糖尿病(TIDM)患者の家族内検索を行い、発症感受性遺伝子の同定と、その父性ないし母性由来の遺伝子伝達不均衡を検討。[対象と方法]日本人のT1DM患者38人で、(1)15歳以下の急性発症、(2)第1度近親者に糖尿病の家族歴がない、(3)発症時以降の抗GAD抗体あるいは抗障島抗体が陽性を満たす患者とその両親、ならびに非罹患同胞27名を対象。平均発症年齢6.56±3.80歳(mean±SD;3〜15歳)、男女比17:21. HLA-DR、DQ遺伝子は、PCR-SBT法でダイレクトシークエンスによりタイピングし、IDDM2は、ABI Gene Scanで繰り返し回数を決定。統計解析は患者対照相関解析を施行。TDT(transmission disequilibrium test)で父性、母性由来の相違を検討。P値は有意水準α<0.05とし、アリルまたはハプロタイプの数で補正したPc値で検討。なお医学部・病院倫理委員会の承認を得ている。(B倫99-05号)[結果](1)HLA DRB1*0901-DAQ1*0301-DQB1*0303が、T1DM患者と同胞で対照群に比し父親由来に有意に多く認めた(Pc = 0.0336, 0.0198)。TDT解析で、同様の結果を得た。(2)HLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を有する同胞では、対立遺伝子に発症抵抗性遺伝子のDRB1*0101-DQA1*0101-DQB1*0501や、DRB1*15021-DQA1*0103-DQB1*0601等が母親から多く伝達される傾向を認めた。(3)IDDM2の繰り返し回数30〜33回のクラスIは、対照群に比しT1DM患者に多い傾向があった(Pc=0.0509)。(4)クラスIを有する同胞は、対立遺伝子に母親由来に40〜45回の配列を多く認めた。[考察]T1DM患者同様、同胞もHLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を父親由来に有意に多く有する結果は、同胞でのT1DMの発症率が、一般人口に比して高いという疫学的事実を支持すると考える。また同じHLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を有しても、発症感受性遺伝子を母親から受け継がない、あるいは発症抵抗性遺伝子を母親から伝達されることで発症が抑制される可能性が示唆された。IDDM2クラスIは、T1DM患者に多く認められる傾向があり、動物実験のIDDM2遺伝子とメチル化の関連性の報告から、発症感受性遺伝子の親由来の伝達不均衡の機序に関与している可能性が考えられた。諸外国の介入研究のように、ハイリスク児への予防的介入の際、日本人独自の遺伝情報の蓄積が重要と考える。

[目的]我们对儿科1型糖尿病（TIDM）患者进行家系调查，以确定易感基因并检查父系或母系基因传递的不平衡情况。 [对象和方法] 38名日本T1DM患者（1）15岁以下急性发病，（2）一级亲属无糖尿病家族史，（3）发病以来就有抗GAD抗体或者，抗岛抗体呈阳性的患者、他们的父母以及 27 名未受影响的兄弟姐妹将成为目标。平均发病年龄6.56±3.80岁（平均值±SD；3-15岁），采用PCR-SBT方法直接测序对HLA-DR和DQ基因进行分型，采用ABI对IDDM2进行分型。确定基因扫描的重复次数。为了进行统计分析，进行了患者对照相关分析。使用 TDT（传递不平衡测试）检查父系和母系血统之间的差异。 P值被认为显着性水平α<0.05，Pc值通过等位基因或单倍型的数量进行校正。获得了医学院和医院伦理委员会的批准。 (Brun No. 99-05) [结果] (1) T1DM 患者及其兄弟姐妹中的 HLA DRB1*0901-DAQ1*0301-DQB1*0303 显着高于对照组 (Pc = 0.0336) ，0.0198）。 TDT 分析也得到了类似的结果。 (2) HLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303 的兄弟姐妹具有抗病等位基因，例如 DRB1*0101-DQA1*0101-DQB1*0501 和 DRB1*15021-DQA1*0103-DQB1 *。 0601 等往往更频繁地从母亲传播。 (3) I类，即IDDM2重复30至33次，在T1DM患者中比对照组更常见(Pc=0.0509)。 (4) I 类兄弟姐妹通常有 40 至 45 个母源等位基因。 [讨论] 与T1DM患者类似，兄弟姐妹也有来自其父亲的HLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303数量明显更高，我认为这支持了事实。此外，即使您具有相同的HLA DRB1 * 0901-DQA1 * 0301 - DQB1 * 0303，疾病的发作也可能受到抑制，因为您没有从母亲那里继承疾病易感基因，或者因为您传播了疾病-来自你母亲的耐药基因。 IDDM2 I类往往在T1DM患者中经常观察到，并且根据动物实验中IDDM2基因与甲基化之间的关系的报告，认为它可能参与了发育易感性基因的亲本传递失衡的机制。与其他国家的干预研究一样，我们认为，在对高危儿童实施预防干预时，积累日本独特的遗传信息非常重要。