Identification of regulatory system for cancer stemness and pplication to cancer therapeutics.

癌症干性监管系统的识别及其在癌症治疗中的应用。

• 批准号: 23701063
• 负责人: TANIGUCHI Hiroaki
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23701063/
• 关键词: 幹細胞; 遺伝子; 癌; トランスレーショナルリサーチ; 発生・分化; ヒストンメチル化酵素; EZH2遺伝子; KLF2遺伝子; 癌幹細胞

Methylation events driven by histone methyltransferases have been implicated in gene silencing and carcinogenesis. We focused on histone methyltransferases related to cancer stemness. In this project, we show that epigenetic silencing of KLF2 occurs in cancer cells through direct transcriptional repression mediated by the histone methyltransferase, Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2). The transfection of KLF2 in cells with EZH2-associated silencing showed a significant anti-tumoral effect, both in culture and in xenografted nude mice. Most importantly, the translation of the described results to human primary samples demonstrated that patients with prostate or breast tumors with low levels of KLF2 and high expression of EZH2 had a shorter overall survival. Moreover, KLF2 regulates stemness phenotype for cancer cells. Finally, we find a low molecular weight compound, which induces KLF2 gene expression using cell-based high-throughput screening system.

由组蛋白甲基转移酶驱动的甲基化事件已与基因沉默和致癌作用有关。我们专注于与癌症有关的组蛋白甲基转移酶。在这个项目中，我们表明，KLF2的表观遗传沉默是通过由组蛋白甲基转移酶（Zeste同源物2（EZH2）增强子）介导的直接转录抑制在癌细胞中发生的。在具有EZH2相关的沉默的细胞中，KLF2在培养物和异种移植裸鼠中都显示出显着的抗肿瘤作用。最重要的是，所描述的结果向人类主要样本的翻译表明，KLF2水平较低和EZH2高表达的前列腺或乳腺肿瘤患者的总体存活率较短。此外，KLF2调节癌细胞的干性表型。最后，我们发现了一种低分子量化合物，该化合物使用基于细胞的高通量筛选系统诱导KLF2基因表达。

项目成果

Brush border Myosin Ia inactivation in gastric tumors and its clinical application

胃肿瘤刷状缘肌球蛋白Ia失活及其临床应用

• 发表时间: 2012

悪性腫瘍におけるヒストンメチル基転 移酵素 EZH2 による KLF2 の発現抑制とそ の臨床応用

组蛋白甲基转移酶EZH2抑制恶性肿瘤中KLF2表达及其临床应用

• 发表时间: 2011

悪性腫瘍におけるヒストンメチル基転移酵素EZH2によるKLF2の発現抑制とその臨床応用(優秀演題賞)

组蛋白甲基转移酶EZH2抑制恶性肿瘤中KLF2表达及其临床应用（优秀演讲奖）

• 发表时间: 2011

Shinomura Y . Co-expression of laminin ss3 and γ2 chains and epigenetic inactivationof laminin α3 chain in gastric cancer

Shinomura Y.胃癌中层粘连蛋白ss3和γ2链的共表达以及层粘连蛋白α3链的表观遗传失活

• 发表时间: 2011
• 期刊: Int J Oncol
• 影响因子: 5.2
• 作者: Ii M;Yamamoto H;Taniguchi H;Adachi Y;Nakazawa M;Ohashi H;Tanuma T,Sukawa Y;Suzuki H;Sasaki S;Imai K
• 通讯作者: Imai K

A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples

• DOI: 10.1101/gr.119867.110
• 发表时间: 2012-02-01
• 期刊: GENOME RESEARCH
• 影响因子: 7
• 作者: Fernandez, Agustin F.;Assenov, Yassen;Esteller, Manel
• 通讯作者: Esteller, Manel