難治性アミロイドーシスの新規治療法開発を指向した精密有機合成化学の実践的な展開

精密有机合成化学的实际发展旨在开发难治性淀粉样变性的新疗法

基本信息

批准号：
06J11072
负责人：
倉持哲義
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

インフルエンザは、トリインフルエンザのパンデミックなどが危惧される中、現在、その研究が切に望まれている分野である。抗インフルエンザ薬に対する研究は、危険視されている大流行に伴い、医薬品の備蓄という問題と密接に関係している。本年度、私は交付申請書に掲げた「医薬品に直結する有機合成化学の展開」として、抗インフルエンザ薬=リレンザの効率的な合成法の開発に着手した。従来法では、高度に官能基化されたシアル酸を原料に用いる必要があり、より単純な原料からリレンザを合成するルートの開発には意義があると考えられた。またその合成ルートの確立に当たっては、糖母核に由来した新規な方法論の開発も視野に入れることとした。リレンザを合成するには、ManNAc由来の炭素6ユニットと、ピルビン酸に由来する炭素3ユニットを結合する必要がある。当初は、生合成経路に基づいてマンニッヒ反応を用いることでこの結合を行おうと試みたが、既往の研究例からも推察されたとおり収率に難点を残し、この方法論によるリレンザの合成は困難だと考えられた。そこで従来にない結合方法論を開発する目的で、N-グリコシドをニトロン等価体に用いた[2+3]-環化反応の開発に成功し、これを利用してリレンザがもつ炭素9個の骨格を効率的に構築することができた。過去の知見を調べてみても、N-グリコシドを原料に[2+3]-環化反応を検討した例はほとんど知られておらず、基礎的な原料および高度に官能基化された原料で体系的に検討した初めての例である。本方法論をリレンザの合成に適用するには、収率の問題は克服しているものの、立体選択性に改善の余地を残している。本プロジェクトにおいて選択性の問題点を解決することは、類似の基礎的な[2+3]-環化反応においても立体選択性を制御する指針を与えうるものだと考えている。

由于人们担心禽流感大流行的可能性，流感是目前迫切需要研究的领域。抗流感药物的研究与应对疫情的医疗物资储备问题密切相关，这被认为是危险的。今年，我开始开发一种抗流感药物 Relenza 的有效合成方法，如资助申请中所述，“开发与药品直接相关的有机合成化学。”传统方法需要使用高度功能化的唾液酸作为原料，因此开发一种从更简单的原料合成Relenza的路线将是有意义的。在建立合成路线时，我们还决定考虑开发源自糖核心的新方法。为了合成 Relenza，需要将 ManNAc 的六个碳单元和丙酮酸的三个碳单元结合起来。最初，人们尝试使用基于生物合成途径的曼尼希反应来进行这种结合，但正如过去的研究所预期的那样，产率仍然是一个问题，使得使用这种方法合成Relenza变得困难。因此，为了开发一种前所未有的键合方法，我们成功地开发了使用N-糖苷作为硝酮等价物的[2+3]-环化反应，并利用它能够有效地构建。即使考察过去的知识，也几乎没有已知的以N-糖苷为原料的[2+3]-环化反应的例子，仅使用基础原料和高功能化原料，这是系统化的第一个例子。学习。将该方法应用于 Relenza 的合成克服了产率问题，但在立体选择性方面仍有改进的空间。我们相信，解决该项目中的选择性问题将为控制类似基本[2+3]-环化反应中的立体选择性提供指导。