乳腺の正常発生、分化から探る放射線誘発乳がんの分子メカニズム研究

基于乳腺正常发育分化的放射诱发乳腺癌分子机制研究

• 批准号: 12J07555
• 负责人: 高畠 賢
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J07555/
• 关键词: ラット; 乳腺; 放射線; 乳がん

平成26年度は、昨年度より引き続きSprague-Dawleyラットモデルを用いて、(i)放射線誘発乳がんと自然発生乳がんの分子レベルにおける違い、(ii)放射線被ばく後の妊娠・出産経験による乳がん発生リスクの変化に関する動物実験について研究を実施した。(i)に関しては、昨年度に引き続き、思春期前(3週齢)または思春期後(7週齢)にガンマ線被ばくにより誘発したラット乳がんと自然発生乳がんについてDNAメチル化の違いを調べた。3週齢被ばくで誘発された乳がんは、発生・分化に関わる遺伝子の近傍領域の高メチル化とゲノムDNAのグローバルな低メチル化が特徴的であった。一方、7週齢被ばくで誘発された乳がんでは、Loxl1遺伝子を含む種々の遺伝子の近傍領域の高メチル化が顕著であった。一方、自然発生乳がんにおいては、ゲノムDNAのグローバル低メチル化および遺伝子の近傍領域の低メチル化が特徴的であった。(ii) に関しては、思春期前(3週齢)または後(7週齢)の雌ラットに放射線を照射または発がん化学物質であるメチルニトロソウレア(MNU)を投与した後、妊娠、出産、授乳を経験させる群(以下、経産群)と経験させない群(以下、未経産群)に分別した。経産群に関しては、生後10週齢より同系統の雄ラットと2週間交配し、妊娠・出産を経験させた。乳がんのリスクは妊娠・出産前後で変化するため、リスクを妊娠・出産前(18週齢以前)と後(19週齢以後)で分けて解析を行った。離乳直後（生後18週齢）までの乳がんリスクは、経産群で上昇する傾向が観察され、特に7週齢MNU投与群で顕著であった。19週齢以後に発生する乳がんおいては、MNU投与群においては、投与週齢にかかわらず乳がんリスクの減少と発生の遅延が観察された。一方、ガンマ線被ばく群においては、妊娠･出産のリスク低減効果は3週齢被ばく群でのみ観察され、7週齢被ばく群では観察されなかった。

2014财年，我们将继续使用去年的Sprague-Dawley大鼠模型来研究（i）辐射诱发乳腺癌和自然发生乳腺癌之间分子水平的差异，以及（ii）乳腺癌风险的变化癌症的发展取决于怀孕和分娩后的辐射暴露经历，进行了相关的动物实验研究。关于(i)，我们从去年开始，研究了青春期前（3周龄）或青春期后（7周龄）伽马射线照射诱发的大鼠乳腺癌与自然发生的乳腺癌之间DNA甲基化的差异。 3周龄时辐射暴露诱发的乳腺癌的特征是参与发育和分化的基因附近的高甲基化以及基因组DNA的整体低甲基化。另一方面，在 7 周龄时因辐射暴露诱发的乳腺癌中，包括 Loxl1 基因在内的各种基因附近的高甲基化非常显着。另一方面，自发性乳腺癌的特点是基因组 DNA 整体低甲基化和基因附近区域的低甲基化。关于(ii)，青春期前(3周龄)或青春期后(7周龄)雌性大鼠被照射或施用致癌化学物质甲基亚硝基脲(MNU)，随后将受试者分为怀孕、分娩和哺乳期。被允许经历这种情况的组（以下称为多产组）和不允许经历这种情况的组（以下称为未生育组）。经产组从10周龄起与同品系雄性大鼠交配2周，经历妊娠和分娩。由于怀孕和分娩前后乳腺癌的风险发生变化，因此我们分别对怀孕和分娩前后（18周龄之前）和之后（19周龄及之后）的风险进行了分析。经产组在断奶后（18 周龄）之前患乳腺癌的风险往往会增加，尤其是在 7 周龄时接受 MNU 治疗的组。对于 19 周龄后发生的乳腺癌，无论给药年龄如何，MNU 治疗组均观察到乳腺癌风险降低和乳腺癌发生延迟。另一方面，在伽马射线暴露组中，仅在3周龄暴露组中观察到降低怀孕和分娩风险的效果，而在7周龄暴露组中则没有观察到。

项目成果

思春期前後での放射線被ばくにより発症したラット乳がんにおけるゲノムDNAメチル化の網羅的解析

青春期前后辐射所致大鼠乳腺癌基因组DNA甲基化综合分析

• 发表时间: 2012
• 作者: 高畠寶;秦野和広;今岡達彦;西村まゆみ;福士政広;島田義也
• 通讯作者: 島田義也

Interactions between age at exposure and full-term pregnancy in radiation-induced mammary carcinogenesis in rats

暴露年龄与足月妊娠在大鼠辐射诱发乳腺癌中的相互作用

• 发表时间: 2015
• 作者: Masaru Takabatake;Kazuhiro Daino;Tatsuhiko Imaoka;Mayumi Nishimura;Masahiro Fukushi;Yoshiya Shimada
• 通讯作者: Yoshiya Shimada

Global DNA mehtylat ion profiling of rat mammary carcinomas induced by gamma irradiation at pre-or post―pubertal age

青春期前后伽马射线照射诱导的大鼠乳腺癌的整体 DNA 甲基化分析

• 发表时间: 2013
• 作者: iMasaru Takabatake;Kazuhiro Daino;Tatsuhiko Inaoka;Takamitsu Morioka. Mayumi Nishimura;Masahiro Fukushi and Yoshiya Shinada
• 通讯作者: Masahiro Fukushi and Yoshiya Shinada

Global DNA methylation profiling identifies epigenetic differences between spontaneous and radiation-induced rat mammary carcinomas

整体 DNA 甲基化分析确定自发性和辐射诱导的大鼠乳腺癌之间的表观遗传差异

• 发表时间: 2014
• 作者: Masaru Takabatake;Kazuhiro Daino;Tatsuhiko Imaoka;Mayumi Nishimura;Masahiro Fukushi;Yoshiya Shimada
• 通讯作者: Yoshiya Shimada

放射線誘発ラット乳がんと自然発症乳がんのゲノムDNAメチル化の網羅的解析

辐射诱发大鼠乳腺癌和自发性乳腺癌基因组DNA甲基化的综合分析

• 发表时间: 2013
• 作者: 高畠 賢;臺野 和広;今岡 達彦;西村 まゆみ;福士 政広;島田 義也
• 通讯作者: 島田 義也