炎症性腸疾患のための創薬研究：　分子イメージング技術新規診断用薬剤の開発

炎症性肠病药物发现研究：利用分子成像技术开发新诊断药物

• 批准号: 12J06885
• 负责人: 東川 桂
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J06885/
• 关键词: 炎症性腸疾患; 腫瘍壊死因子; 放射性薬剤; 111In-DTPA-TNFR-Ig; インターロイキンー1β; ポジトロン断層撮; ^<64>Cu-DOTA-抗IL-1β抗体; 放射性診断薬剤; Toll-like receptor-4(TLR-4); 大腸がん; Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4(CTLA-4); 炎症性腸疾患; 腫瘍壊死因子; 放射性薬剤; 111In-DTPA-TNFR-Ig; インターロイキンー1β; ポジトロン断層撮; ^<64>Cu-DOTA-抗IL-1β抗体; 放射性診断薬剤; Toll-like receptor-4(TLR-4); 大腸がん; Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4(CTLA-4)

炎症性腸疾患 (IBD) は、消化管に原因不明の炎症をおこす難治性の疾患である。IBDは再燃と寛解を繰り返し、長期に渡って患者の生活の質を損なうことが懸念されるため、病態のモニタリングおよび適切な処置により寛解状態を長く維持することが重要である。そこで、平成26年度の研究では、非侵襲的かつ定量的なIBDのモニタリング法の確立を目的とし、腸の炎症部位に存在する腫瘍壊死因子 (TNF) を標的とした放射性薬剤を開発した。TNFを標的とした放射性薬剤は、可溶性TNF 受容体と免疫グロブリンGを遺伝子組換えにより結合させたリコンビナント融合タンパク質 (TNFR-Ig) に、金属キレーターであるジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA) を結合させることで、事前に標識前駆体であるDTPA-TNFR-Igを作製し、その後111Inを標識することで開発した。次に、IBDモデルマウスであるデキストラン硫酸ナトリウム (DSS) 誘発大腸炎モデルマウスを用いて111In-DTPA-TNFR-Igの生体内分布解析を行うことで、111In-DTPA-TNFR-IgのIBD診断用放射性薬剤としての有用性を評価した。その結果、111In-DTPA-TNFR-Igの尾静脈投与48時間後において、DSS誘発大腸炎モデルマウスの炎症部位/血液比の値は、正常マウスの値よりも約3倍に増大していた。さらに、DSS誘発大腸炎モデルマウスに過剰量の非放射性TNFR-Igを投与することで、111In-DTPA-TNFR-IgとTNFとの結合を阻害させると、炎症部位/血液比が約0.67倍に減少していた。これらの結果より、炎症性腸疾患発症時には腸の炎症部位でTNFの発現量が増加し、臓器/血液比を指標として111In-DTPA-TNFR-Igの炎症部位への集積性を調べることで炎症性腸疾患の診断できることが示唆された。

炎症性肠病（IBD）是一种顽固性疾病，会引起未知原因胃肠道的炎症。由于IBD可能会反复复发和缓解，并且担心它会随着时间的推移而损害患者的生活质量，因此通过监测病情和适当的治疗来维持长期缓解非常重要。因此，在2014年的研究中，为了建立一种监测IBD的非侵入性和定量方法，我们开发了一种靶向肠道炎症部位肿瘤坏死因子（TNF）的放射性剂。 Radioactive agents targeting TNF were developed by pre-constructing the labeled precursor DTPA-TNFR-Ig by binding a metal chelator diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) to a recombinant fusion protein (TNFR-Ig), which is a soluble TNF receptor and immunoglobulin G, and then labeling 111In.接下来，使用硫酸葡萄酸葡萄酸酯（DSS）诱导的结肠炎的小鼠模型（一种模型小鼠）对111IN-DTPA-TNFR-Ig进行了生物分布分析，以评估111IN-DTPA-TNFR-IG作为IBD诊断的放射性剂的效用。结果，在施用111in-DTPA-TNFR-Ig的尾静脉后48小时，DSS诱导的结肠炎模型小鼠的炎症部位/血比值是正常小鼠中的三倍。此外，当对DSS诱导的结肠炎模型小鼠施用过量的非放射活性TNFR-Ig，抑制111in-DTPA-TNFR-Ig和TNF的结合，炎症部位/血液比率降低了约0.67倍。这些结果表明，当发生炎症性肠道疾病时，TNF的表达水平在肠道的炎症部位增加，并且可以使用器官/血液比率作为指数来检查炎症部位的炎症性肠道疾病。