神経障害性疼痛の日周リズム制御機構を基盤とした新規治療薬の創成

基于神经病理性疼痛昼夜节律控制机制创制新治疗药物

基本信息

批准号：
12J05694
负责人：
楠瀬直喜
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J05694/
关键词：
神経障害性疼痛概日リズムグルココルチコイド日周リズム

项目摘要

神経障害性疼痛は、糖尿病やヘルペス感染等による神経障害が原因となって起こる難治性の慢性疼痛であり、その症状には概日性の変動が認められる。これまでに我々は、神経障害性疾痛モデルマウスを用い、げっ歯類における主要なグルココルチコイドであるコルチコステロン(以下CORT)が、神経障害性疹痛の概日リズム形成に寄与していることを見出した。しかしながら、グルココルチコイドの標的遺伝子の同定までには至っていない。本研究では、神経障害性疹痛の発症において重要とされる脊髄を対象に、CORTによって発現リズムが調節される神経障害性疾痛の制御遺伝子を同定することを目的に実験を行った。実験にはICR雄性マウスを用いた。マウスの坐骨神経を絹糸で結紮し、神経障害性疼痛モデルの一つであるPartial Sciatic Nerve Ligation、(PSL)マウスを作成した。PSLマウスから手術後7日目の明期後半または暗期後半に脊髄をサンプリングし、マイクロアレイ法によってmRNAの発現量を比較した。さらに、CORTの分泌組織である副腎を摘出したPSLマウスとその偽手術を施したPSLマウス間でmRNAの発現量を比較した。その結果、疼痛強度が増悪する時間帯において発現が高値を示し、副腎を摘出することで発現リズムが消失した遺伝子が28個抽出された。以上の結果から、グルココルチコイドによる転写制御を受けるこれら28個の遺伝子のいずれかが神経障害性疾痛の概日リズムを制御しており、生体リズムを基盤とした新規治療標的分子となり得る可能性が示唆された。

神经性疼痛是由糖尿病，疱疹感染等引起的神经病引起的棘手的慢性疼痛，在症状中观察到昼夜节律的变化。迄今为止，我们已经使用了神经性疼痛的小鼠模型，发现啮齿动物中的主要糖皮质激素（CORT）有助于形成神经性喷发疼痛中的昼夜节律。但是，尚未鉴定出糖皮质激素的靶基因。在这项研究中，我们进行了一项实验，以鉴定控制神经性疼痛的基因，该基因调节神经性疼痛，其表达节奏受Cort的调节，在脊髓中，这在神经性皮疹疼痛的发展中很重要。雄性ICR小鼠用于实验。将小鼠的坐骨神经与丝线结扎，以形成部分坐骨神经结扎（PSL）小鼠，这是神经性疼痛模型之一。在手术后的第7天，在晚期的光或暗相中对脊髓进行采样，并通过微阵列比较mRNA表达水平。此外，比较了去除由Cort分泌的肾上腺的PSL小鼠和接受假手术的PSL小鼠的PSL小鼠之间的mRNA表达水平。结果，提取了28个基因，在加剧疼痛强度的时间段内表达水平很高，并且在去除肾上腺时丢失了表达节奏。这些结果表明，通过糖皮质激素进行转录调节的这28个基因中的任何一个都调节了神经性疼痛的昼夜节律，并且可能是基于生物节律的新型治疗靶标分子。