骨髄異形成症候群におけるエピジェネティックな発症機構の解明

阐明骨髓增生异常综合征的表观遗传机制

基本信息

批准号：
12J04145
负责人：
井上大地
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04145/
关键词：
骨髄異形成症候群エピジェネティクス ASXL1 EZH2 ヒストン修飾 microRNA Hoxa9 Clec5a ASXL1変異

项目摘要

エピジェネティックな異常と骨髄異形成症候群(MDS)の発症・進展機構との関連性の解明を目的として、MDSで高頻度に認められるASXL1遺伝子の変異がヒストン修飾異常を介してどのように標的遺伝子の発現異常・腫瘍化をきたすかについて検討を行った。研究成果について簡潔に述べる。ASXL1変異体を反映したマウス骨髄移植モデルでは、移植後6か月から血球減少、偽ペルゲル核異常・過分葉などの分葉異常、芽球の末梢血中への出現、骨髄の過形成などMDSに特徴的な形質を呈し1年以上の経過(中央値400.5日)を経て死亡した。増殖に関連したclass I変異であるN-Ras-G12V活性型変異体とASXL1変異体を共発現させた骨髄細胞を移植するとN-Ras-G12Vにより惹起される骨髄増殖性腫瘍(MPN)に分化抑制がかかり、急性骨髄性白血病(AML)様の病態を呈した。発症・死亡までの期間の短縮、芽球比率の顕著な上昇からASXL1変異体は分化抑制をきたすものと予想され、細胞株においても同様に分化抑制作用を確認した。また、発現解析の結果からASXL1変異体の導入はポリコームの標的遺伝子を生理的状態とは逆に発現を上昇させることがGene Set Enrichment Analysis (GSEA)で示された。さらにASXL1変異体はASXL1野生型とEZH2との結合を阻害しEZH2の機能を抑えることで、抑制性修飾であることが知られているヒストンH3K27のトリメチル化を低下させHoxa9や腫瘍関連microRNAの発現が元進する事が腫瘍化に繋がることを多岐にわたる実験により示した。さらに、ASXLl変異が協調する新規遺伝子変異や、ASXL1と相互作用する重要なタンパクについても同定し機能解析を行い新たな知見を得た。

为了阐明表观遗传异常与骨髓繁殖综合征（MDS）之间的关系，在MDS中高度识别的ASXL1基因突变在Histon修饰中得到了高度认可。研究结果的简要描述。在反映ASXL1突变体的小鼠骨髓移植模型中，移植后六个月下降了血细胞，假的佩尔格尔核异常和过量的叶片等。特征。分化为骨髓肿瘤（MPN），该肿瘤是由N-Ras-G12V引起的，当时是骨髓细胞，该细胞共同代表与增殖和ASXL1变量相关的N-RAS-G12V突变体。提出了急性髓样白血病（AML）。预计ASXL1突变体将抑制由于周期到发作和死亡周期和芽比的显着升高而导致的分化，并且还确认了分析抑制效应。此外，基因集富集分析（GSEA）表明了ASXL1变体的引入，与生理状态相反，PolyCome的靶基因的表达增加了ASXL1突变体的引入增加。另外，ASXL1突变体是Hoxa9和肿瘤相关的microRNA的表达，通过降低Hypon H3K27的三乙基化，已知通过抑制ASXL1野生型和EZH2之间的结合并抑制EZH2的功能各种各样的实验表明，进步会导致肿瘤化。此外，已经鉴定出并获得了新知识的新基因突变的鉴定，其中ASXLL突变坐标和与ASXL1相互作用的重要蛋白质相互作用。