Munc18-1異常によるてんかん発症メカニズムの解明

阐明Munc18-1异常引起癫痫的机制

• 批准号: 12F02513
• 负责人: 山川 和弘
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12F02513/
• 关键词: てんかん; Munc18-1; Stxb1; 大田原症候群; シナプス小胞; マウスモデル; 原因遺伝子; MUNC18; STXBP1; てんかん; Munc18-1; Stxb1; 大田原症候群; シナプス小胞; マウスモデル; 原因遺伝子; MUNC18; STXBP1

神経シナプス蛋白Munc18-1はsyntaxin-1に結合し、シナプス小胞の膜への輸送を制御しているたんぱくであり、それをコードする遺伝子Stxbp1の変異は重篤な早期発症てんかん性脳症である大田原症候群の患者で高頻度に見いだされている。Munc18-1の欠損はsyntaxin-1の膜移送を阻害し、シナプス小胞の膜への融合そのものの阻害につながり、これが大田原症候群の発症の背景にあると考えられる。しかしながら、Munc18-1の詳細な組織内分布や神経細胞種(興奮性、抑制性、さらにはそのサブクラス)における分布やその態様など、その詳細は未だ明らかではなく、更には、何故Munc18-1の機能異常が重篤な難治てんかんを引き起こすのかは全く不明である。これらを明らかにすべく、Munc18-1スタンダード欠損マウスおよびStxbp1-floxedマウスを導入した。更に、Stxbp1-floxedマウスと大脳皮質/海馬興奮性神経細胞特異的に組み替え酵素Creリコンビナーゼを発現するEmx1-Creトランスジェニックマウスと掛け合わせることにより大脳皮質/海馬興奮性神経細胞特異的にMunc18-1を欠損したマウスを作成した。また、Stxbp1-floxedマウスと抑制性神経細胞特異的に組み替え酵素Creリコンビナーゼを発現するVGAT-Creトランスジェニックマウスと掛け合わせることにより抑制性神経細胞特異的にMunc18-1を欠損したマウスを作成した。これらのマウスモデルの解析途上で、採用研究員ナンシー・マリンタンの私的事情による退職により研究中断となった。現在までに、外部に発表するに足る成果は得られていない。受け入れ研究室としては、後継研究者を見いだし次第、本研究を再開・継続する予定である。

神经突触蛋白Munc18-1是一种与语法素1结合并调节突触囊泡向膜的转运的蛋白质，并且编码基因STXBP1中的突变经常在Otahara综合征患者中发现，一种严重的，早期的癫痫发作性癫痫发作性副膜疗法。 MUNC18-1的缺乏抑制了语法1的膜转移，从而导致突触囊泡融合到膜本身中，这被认为是Otawara综合征发作的背景。然而，诸如Munc18-1的详细组织分布，神经元细胞类型的分布（兴奋性，抑制性甚至亚类）及其方式尚不清楚，此外，完全不知道为什么MUNC18-1功能障碍会导致严重的严重，可怕的癫痫。为了澄清这些内容，引入了MUNC18-1标准缺陷小鼠和STXBP1-氟小鼠。此外，通过与EMX1-CRE转基因小鼠跨越STXBP1-氯曲线小鼠的小鼠是在大脑皮层/海马兴奋性神经元中特异性表达重组酶重组酶的。此外，通过将STXBP1--氟小鼠用VGAT-CRE转基因小鼠倍增抑制性神经元的小鼠是由专门针对抑制性神经元表达重组酶重组酶的VGAT-CRE转基因小鼠。在对这些小鼠模型的分析过程中，由于招聘研究员南希·马林坦（Nancy Marintan）的退休，由于个人情况而暂停了研究。迄今为止，我们还没有取得足够的成果将其展示给外部世界。作为主持人实验室，这项研究将恢复并在找到继任研究人员后立即继续。