The role of glia-neuronal lactate shuttle in brain aging

胶质神经元乳酸穿梭在大脑衰老中的作用

• 批准号: 23650198
• 负责人: SAITOE Minoru
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2012)Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research (2011)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23650198/
• 关键词: 老化; 学習記憶; ショウジョウバエ; ピルビン酸カルボキシラーゼ; D-セリン; (1)学習記憶; (2)老化; (3)グリア; (4)乳酸; (5)ショウジョウバエ

Age-related memory impairment (AMI) is a debilitating consequence of brain aging and caused by age-related increase in pyruvate carboxylase (PC), a mitochondrial anaplerotic enzyme, in Drosophila. As increase in PC may suppress synthesis of lactate, glia-derived energy source for neurons, in this study, we tried to demonstrate that increase in PC activity inhibits glia-neuron lactate shuttle (GNLS) thereby impairs memory formation. However, our behavioral and biochemical data demonstrated that PC-dependent memory defects are not caused by GNLS inhibition. Although increase in PC activity does not inhibit GNLS, it may inhibit serine racemase (SR) via increasing biosynthesis of its potent inhibitors oxaloacetate (OAA) and aspartate (Asp). SR converts L-serine to D-serine, a glia-derived NMDA receptor agonist. As we expected, D-serine/L-serine ratio is significantly decreased in aged AMI-suffered flies, and this decrease is suppressed by dPC mutations. Furthermore, both AMI and memory defects caused by overexpressing PC in glia are ameliorated by feeding flies D-serine. We propose that age-related increases in glial mitochondrial dPC activity cause AMI by reducing D-serine production.

与年龄相关的记忆障碍（AMI）是大脑衰老的一种使人衰弱的后果，是由果蝇中丙酮酸羧化酶（PC）（一种线粒体回补酶）与年龄相关的增加引起的。由于PC的增加可能会抑制乳酸的合成，而乳酸是神经元神经胶质细胞来源的能量来源，因此在这项研究中，我们试图证明PC活性的增加会抑制神经胶质-神经元乳酸穿梭（GNLS），从而损害记忆形成。然而，我们的行为和生化数据表明 PC 依赖性记忆缺陷并不是由 GNLS 抑制引起的。虽然 PC 活性的增加不会抑制 GNLS，但它可能通过增加其有效抑制剂草酰乙酸 (OAA) 和天冬氨酸 (Asp) 的生物合成来抑制丝氨酸消旋酶 (SR)。 SR 将 L-丝氨酸转化为 D-丝氨酸，D-丝氨酸是一种神经胶质细胞衍生的 NMDA 受体激动剂。正如我们所预期的，在患有 AMI 的老年果蝇中，D-丝氨酸/L-丝氨酸比率显着降低，并且这种降低被 dPC 突变所抑制。此外，通过给果蝇喂食 D-丝氨酸，可以改善神经胶质细胞中 PC 过度表达引起的 AMI 和记忆缺陷。我们提出，与年龄相关的神经胶质线粒体 dPC 活性增加通过减少 D-丝氨酸的产生而导致 AMI。

项目成果

記憶改善に向けた新たな進展:軽度の空腹状態は長期記憶形成を促進する

改善记忆新进展：轻度禁食促进长期记忆形成

• 发表时间: 2013
• 期刊: 細胞工学
• 作者: 平野恭敬;齊藤 実
• 通讯作者: 齊藤 実

in vivo imaging analysis of neural plasticity in mushroom body neurons. 「Visualization and optic control of neural circuit underlying behavior」

蘑菇体神经元神经可塑性的体内成像分析“神经回路潜在行为的可视化和光学控制”。

• 发表时间: 2011
• 作者: 上野耕平;齊藤 実
• 通讯作者: 齊藤 実

長期記憶形成に必要な神経－グリア相互作用

长期记忆形成所需的神经胶质细胞相互作用

• 作者: Nozu T;Tuchiya Y;Kumei S;Takakusaki K;Ataka K;Fujimiya M;Okumura T;松野元美
• 通讯作者: 松野元美

Neuron-glia interaction via Drosophila CAM Klingon modulates Repo-mediated glial gene expression required for long-term memory formation

通过果蝇 CAM Klingon 的神经元-胶质细胞相互作用调节长期记忆形成所需的 Repo 介导的神经胶质基因表达

• 发表时间: 2011
• 作者: 松野元美;齊藤実
• 通讯作者: 齊藤実

ショウジョウバエにおいて飢餓は、CREB/CRTC経路の活性化により長期記憶形成を促進する

饥饿通过激活 CREB/CRTC 通路促进果蝇长期记忆形成

• 发表时间: 2012
• 作者: 平野恭敬;齊藤 実;長野慎太郎;松野元美;上野耕平;宮下知之;堀内純二郎
• 通讯作者: 堀内純二郎