記憶とシナプス維持過程を制御するδ2グルタミン酸受容体-新しい活性化機構の解明

控制记忆和突触维持过程的 δ2 谷氨酸受体 - 阐明新的激活机制

基本信息

批准号：
17700316
负责人：
掛川渉
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

小脳平行線維一プルキンエ細胞シナプスにおける長期抑圧現象(LTD)は、運動に関する学習・記憶の素過程と考えられ、その分子機構について精力的な解析がなされている。小脳LTD誘発の鍵を握る分子の1つとして、プルキンエ細胞に特異的に発現するδ2型グルタミン酸受容体(以下、δ2受容体と略す)があり、δ2受容体発現を欠く遺伝子欠損マウス(以下、δ2欠損マウスと略す)は、小脳失調や運動学習障害を示し、また小脳LTDを誘発させることができない。同時に、δ2欠損マウスにおける平行線維-プルキンエ細胞シナプスの数は、正常マウスに比べ、激減していることから、δ2受容体は、機能的なシナプス可塑性と形態的なシナプス形成・維持の2つの過程を制御するユニークな「記憶素子」として注目されている。しかしながら、δ2受容体の活性化機構についてはまったく明らかにされていない。そこで本研究では、δ2受容体の活性化機構を、トランスジェニックマウスと電気生理学・行動学的実験手法を有機的に組み合わせた新しいアプローチにより追究した。平成17年度に報告した、δ2受容体アミノ酸配列に保存された推定上のリガンド結合領域を潰した変異体の研究成果に引き続き、平成18年度には、δ2受容体を介したCa2+流入を抑制するように施した変異体をプルキンエ細胞特異的に発現させた"レスキューマウス"の作製および解析を終了させた。このマウスは、δ2欠損マウスにみられる小脳失調、小脳LTD欠如およびシナプス機能異常など、すべての病的表現型を回復させた。従って、脳内で機能するδ2受容体は、δ2受容体を介したCa2+流入を必要としないことが示唆された。尚、上記成果は、2007年3月に、Journal of Physiology(London)誌に掲載された。また、平行線維-プルキンエ細胞シナプスの機能について、いくつかの新しい知見を得ており、European Journal of Neuroscience誌、Journal of Neuroscience誌、Brain Research誌等に、その結果を報告した。

小脑平行纤维-浦肯野细胞突触的长期抑制（LTD）被认为是运动学习和记忆的基本过程，其分子机制已被广泛分析。小脑LTD诱导的关键分子之一是δ2型谷氨酸受体（以下简称δ2受体），它在浦肯野细胞中特异性表达，δ2缺陷小鼠（简称δ2缺陷小鼠）表现出小脑共济失调和运动能力。学习缺陷，并且无法诱发小脑LTD。同时，与正常小鼠相比，δ2缺陷小鼠的平行纤维浦肯野细胞突触数量急剧减少，这表明δ2受体参与两个过程：功能性突触可塑性和形态突触的形成和维持。注意力作为控制的独特“记忆元素”然而δ2受体的激活机制尚未完全阐明。因此，在本研究中，我们采用转基因小鼠与电生理和行为实验方法有机结合的新方法来研究δ2受体的激活机制。继2005财年报告的破坏δ2受体氨基酸序列中保守的推定配体结合区域的突变体的研究结果之后，2006财年我们开发了一种抑制Ca2+通过δ2受体流入的突变体。创建并分析“拯救小鼠”，其中突变体在浦肯野细胞中特异性表达。这些小鼠恢复了 delta2 缺陷小鼠的所有病理表型，包括小脑共济失调、小脑 LTD 缺乏和突触功能异常。因此，有人提出，大脑中发挥功能的δ2受体不需要Ca2+通过δ2受体流入。上述结果发表在2007年3月的《生理学杂志》（伦敦）上。我们还获得了一些关于平行纤维浦肯野细胞突触功能的新发现，并在《欧洲神经科学杂志》、《神经科学杂志》、《大脑研究》和其他出版物上报道了我们的发现。

项目成果

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专利数量（0）

Ca^ permeability of the channel pore is not essential for the δ2 glutamate receptor to regulate synaptic plasticity and motor coordination.

Ca^<2+>通道孔的通透性对于δ2谷氨酸受体调节突触可塑性和运动协调并不是必需的。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kakegawa; W.; Miyazaki; T.; Hirai; H.; Motohashi; J.; Mishina; M.; Watanabe; M.; Yuzaki; M.
通讯作者：
M.

Ho15J-a new hotfoot allele in a hot spot in the gene encoding the δ2 glutamate receptor.

Ho15J——编码δ2谷氨酸受体的基因热点中的一个新的热脚等位基因。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Motohashi; J.; Kakegawa; W.; Yuzaki; M.
通讯作者：
M.

The extreme C-terminus of GluRδ2 is essential for long-term depression in cerebellar slices.

GluRδ2 的 C 末端对于小脑切片的长期抑制至关重要。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kohda; K.; Kakegawa; W.; Matsuda; M.; Nakagami; R.; Kakiya; N.; Yuzaki; M.
通讯作者：
M.

Rescue of abnormal phenotypes of the δ2 glutamate receptor-null mice by mutant δ2 transgenes.

通过突变 δ2 转基因拯救 δ2 谷氨酸受体缺失小鼠的异常表型。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hirai; H.; Miyazaki; T.; Kakegawa; W.; Matsuda; S.; Mishina; M.; Watanabe; M.; Yuzaki; M.
通讯作者：
M.

Differential roles of glial and neuronal glutamate transporters in Purkinje cell synapses.

浦肯野细胞突触中胶质细胞和神经元谷氨酸转运蛋白的不同作用。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takayasu; Y.; Iino; M.; Kakegawa; W.; Maeno; H.; Watase; K.; Wada; K.; Yanagihara; D.; Miyazaki; T.; Komine; O.; Watanabe; M.; Tanaka; K.; Ozawa; S.
通讯作者：
S.