Nephronophthisisモデルとしてのinvマウス嚢胞腎進展の遺伝子解析

作为肾结核模型的 inv 小鼠囊性肾进展的遗传分析

基本信息

批准号：
17790558
负责人：
杉山紀之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790558/
关键词：
嚢胞腎 inv マイクロアレイ Nephronophthisis 細胞増殖細胞周期アポトーシス

项目摘要

家族性若年性腎癆(NPHP)は尿毒症に貧血、多尿、多飲多渇症、等張尿症が進行し死に至る、常染色体の劣性遺伝性の疾患であり、子供や若年成人の末期腎臓不全の最も一般的な遺伝的要因である。最近、乳児型NPHPの責任遺伝子としてinvが報告された。inv遺伝子は内臓逆位と嚢胞腎を合併する変異マウス(invマウス)の責任遺伝子として我々が最初に同定したものであり、Invが正常に機能する事が正常な腎臓形成及び機能に必要であると考えられた。しかし、invマウスの嚢胞腎の分子学的解析は行われておらず、嚢胞腎形成でのInvの機能は全く分かっていなかった。我々は嚢胞腎を発症するマウスとして、invマウスとinv partial rescueマウス(inv PRマウス)を有している。invマウスは出生時に既に嚢胞腎であり、出生7日齢までに死亡する。inv PRマウスは1週齢から嚢胞化し始め、4週齢で嚢胞化して死亡する。我々はinvマウスとinv PRマウスを用いて、尿細管上皮細胞での細胞増殖とapoptosisが亢進していること、さらに細胞周期制御因子が活性化していることを明らかにした。つまり、嚢胞化は尿細管上皮細胞の異常な増殖に起因している可能性が考えられる。そこで、我々は細胞増殖に関わる細胞内シグナルの解析を行ない、MAPK familyのうちのErkとp38が嚢胞発症初期から尿細管上皮細胞で活性化されていることを見出した。既にInvの欠失によりWntのCanonical経路が活性化する事が報告されたが、我々はinvマウスおよびinv PRマウスにおいてWntのCanonical経路で起こるβ-カテニンのリン酸化と核移行が正常腎と差がない事を確認した。したがって、嚢胞化にはWntのCanonical経路の活性化ではなく、MAP kinase cascadeの活性化によって細胞増殖が亢進すると考えられた。

家族性青少年肾麻痹（NPHP）是一种常染色体隐性遗传疾病，可导致尿毒症、贫血、多尿、烦渴和等渗尿进展至死亡，是终末期肾衰竭的最常见遗传原因。最近，inv 被报道为导致婴儿 NPHP 的基因。 inv基因是我们确定的第一个导致内脏倒位和囊性肾病的突变小鼠（inv小鼠）的基因，并且Inv的正常功能对于正常的肾脏形成和功能是必需的。然而，尚未对 inv 小鼠的囊性肾进行分子分析，并且 Inv 在囊性肾形成中的功能完全未知。我们有 inv 小鼠和 inv 部分救援小鼠（inv PR 小鼠）作为患囊性肾病的小鼠。 Inv 小鼠在出生时已有囊性肾脏，并在 7 天时死亡。 Inv PR小鼠在1周龄时开始出现囊肿，并在4周龄时死亡。使用 inv 和 inv PR 小鼠，我们发现肾小管上皮细胞的细胞增殖和凋亡增强，并且细胞周期调节因子被激活。换句话说，囊肿的形成可能是由肾小管上皮细胞异常增殖引起的。因此，我们分析了与细胞增殖相关的细胞内信号，发现MAPK家族成员Erk和p38从囊肿发病早期就在肾小管上皮细胞中被激活。已有报道称，Inv 缺失会激活 Wnt 经典通路，但我们发现 inv 小鼠和 inv PR 小鼠 Wnt 经典通路中发生的 β-catenin 磷酸化和核转位与正常肾脏 I 不同。确认没有。因此，认为细胞增殖是由MAP激酶级联的激活而不是Wnt经典途径的激活引起的。