肺癌のキナーゼ阻害剤治療の新しい展開・獲得耐性の克服と新規標的の探索

肺癌激酶抑制剂治疗新进展，克服获得性耐药寻找新靶点

基本信息

批准号：
23390340
负责人：
光冨徹哉
金额：
$ 6.41万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

日本人肺癌の30-40%をしめる上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異陽性肺癌に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果はすでに確立している。しかしほとんどすべての症例で耐性を獲得する。本研究の第1の目的はこの耐性機序を明らかとし、その克服をめざすことであり、本年度は下記の成果を得た。DEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性における上皮間葉転換の関与の同定EGFR変異を有するHCC4006肺癌細胞株をErlotinibに長期曝露させることによりErlotinib耐性株を樹立、親株と耐性株を比較することにより、EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性機序を探索した、その結果、耐性株では上皮系のマーカーの消失、間葉系マーカーの発現亢進を認め、上皮間葉転換が起きていることを同定した。さらに、親株にTGFbetaを用いて上皮間葉転換を起こさせることにより、EGFRキナーゼ阻害剤の感受性低下をもたらすことを見出した(Suda K,et al.J.Thorac.Oncol.2011)。ii).EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性におけるPTEN発現低下の関与の同定Erlotinib長期曝露によりT790Mを獲得したErlotinib獲得耐性株であるHCC827EPR細胞株(Suda K,et al.Clin.Cancer Res.2010)より、T790Mを克服可能と考えられている不可逆的EGFRキナーゼ阻害剤耐性株を樹立し、その耐性機序を解析した。その結果、耐性株ではPTEN発現低下が起きていること、PTEN発現低下によりPI3K-AKT経路が活性化されていること、PI3K-AKT経路を抑制することにより耐性を克服できることを同定した(Suda K et al.Lung Cancer,in press)。さらに、今年度の研究において、(1)HER2変異肺癌細胞株よりIIER2キナーゼ活性抑制作用のある複数の薬剤より獲得耐性株を樹立、また、(2)第3世代EGFRキナーゼ阻害剤とも呼ばれるT790M特異的EGFRキナーゼ阻害剤を用いて、EGFR変異肺癌細胞株より獲得耐性株を樹立した。現在、これらの獲得耐性株の耐性機序について解析を進めている。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂已经建立了上皮生长因子受体（EGFR）基因突变体阳性肺癌，占日本肺癌的30-40％。但是，它在几乎所有情况下都具有抵抗力。这项研究的第一个目的是阐明这种抵抗机制并旨在克服它，今年我们取得了以下结果。 DEGFR Kinase Inhibitor Egfr Kinase Inhibitory in HCC4006 EGFR mutation with EGFR mutation in the acquisition of EGFR mutation in EGFR mutation HCC4006 HCC4006 HCC4006 HCC4006 HCC4006 HCC4006 HCC4006 Erlotinib -resistant stock is established and parent stock and resistance stock are compared to EGFR Kinase inhibition. Exploring the结果，抗药性机理的机制结果是，抗性应变是遗失了上皮标记的，并且增加了叶状标记物的暴露，并且发生了相互联系的叶片转化率。此外，他发现父母形状的份额可以使用TGFBETA导致间歇性叶片转化降低EGFR激酶抑制剂的敏感性（Suda K等人，JORAC.ONCOL.2011）。 ii）HCC827EPR细胞库存，由于长期暴露于耐受性的PTEN表达而赢得了T790m的抗性股份。建立及其抗性机制。结果，已经确定PTEN表达在抗性菌株中正在下降，由于PTEN表达的下降，PTEN表达被激活，并且可以通过抑制PI3K-AKT途径来克服抗性（Suda K K-K K-K（Suda k k k k）（ suda k k）。此外，在今年的研究中，（1）T790m特异性T790M特异性（也称为第三代EGFR激酶抑制剂）在（1）（1）HER2 HER2 HER2共同肺癌细胞库存，IIER2激酶活性抑制药物，以及（（ 2）使用靶向EGFR激酶抑制剂的第三代EGFR激酶抑制剂，EGFR突变型肺癌细胞储备已建立了宽容的耐药性。目前，我们正在分析这些耐药股份的公差机制。