Development of therapeutic therapy for regression of cardiac hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy

肥厚型心肌病心肌肥厚消退治疗方法的开发

基本信息

批准号：
22659154
负责人：
YANO Masafumi
金额：
$ 2.02万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

Hypertrophic cardiomyopathy(HCM) is known to be a myocardial disorder characterized by idiopathic hypertrophy of the left ventricule. In HCM patients, sudden death occurs owing to lethal arrhythmia in young age and diastolic heart failure can be sometimes developed. Medical approach for regression of hypertrophy in HCM patients remains elusive. Here, we hypothesized that diastolic Ca2+ leak through ryanodine receptor(RyR2) might predispose to abnormal hypertrophy in HCM patients. To verify this hypothesis, we investigated the pathogenic role of Ca2+ leak through RyR2 in transgenic mouse(TG) model of familial hypertrophic cardiomyopathy-related cardiac troponin T mutation. Diastolic Ca2+ leak through defective RyR2 is induced by beta-adrenergic stimulation in TG cardiomyocytes. Dantrolene, which was found to stabilize RyR2 inhibited Ca2+ leak. These results suggest that stabilization of RyR2 and subsequent inhibition of Ca2+ leak might play a pivotalrole for regression of abnormal hypertrophy in HCM patients.

肥厚型心肌病（HCM）已知是一种以左心室特发性肥大为特征的心肌疾病。 HCM患者在年轻时会因致命性心律失常而发生猝死，有时还可发展为舒张性心力衰竭。消退 HCM 患者肥厚的医学方法仍然难以捉摸。在这里，我们假设舒张期 Ca2+ 通过兰尼定受体 (RyR2) 渗漏可能导致 HCM 患者出现异常肥大。为了验证这一假设，我们在家族性肥厚型心肌病相关心肌肌钙蛋白 T 突变的转基因小鼠 (TG) 模型中研究了通过 RyR2 的 Ca2+ 渗漏的致病作用。通过有缺陷的 RyR2 的舒张期 Ca2+ 泄漏是由 TG 心肌细胞中的 β-肾上腺素能刺激诱导的。丹曲林被发现可以稳定 RyR2，抑制 Ca2+ 泄漏。这些结果表明，RyR2 的稳定和随后的 Ca2+ 渗漏抑制可能对 HCM 患者异常肥大的消退发挥关键作用。

项目成果

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专利数量（0）

Increased Affinity of Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Corrects the Defective Channel Gating in Failing Hearts

钙调蛋白与心脏兰尼定受体结合的亲和力增加可纠正衰竭心脏中的缺陷通道门控

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hino A;Yano M;Fukuda M;Suetomi T;Ono M;Xu X;Uchinoumi H;Susa T;Doi M;Okuda S;Kobayashi S;Yamamoto T;Matsuzaki M.
通讯作者：
Matsuzaki M.

シグナル伝達系からみた心不全の機序と治療戦略;Cardioligy Frontier

从信号转导系统角度探讨心力衰竭的发生机制及治疗策略；

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
奥田真一;矢野雅文
通讯作者：
矢野雅文

Correction of Defective Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-associated Mutation

校正有缺陷的钙调蛋白与心脏兰尼定受体的结合抑制 CPVT 相关突变中的异常 Ca2 释放

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fukuda M;Yano M;Hino A;Suetomi T;Xu X;Ono M;Uchinoumi H;Doi M;Okuda S;Kobayashi S;Yamamoto T;Matsuzaki M.
通讯作者：
Matsuzaki M.

慢性心不全治療ガイドライン;冠動脈疾患下巻

慢性心力衰竭治疗指南；冠状动脉疾病第2卷