リンパ球の分化過程におけるIL-7レセプターの発現制御機構

淋巴细胞分化过程中IL-7受体表达的调控

基本信息

  • 批准号:
    04F04225
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 2005
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

T細胞では、正と負の選択がおこる胸腺のDP段階と抗原特異的なクローン増幅がおこる末梢の活性化T細胞の2つの分化段階で、IL-7Rの発現が一時的に低下する。いずれもTCRの親和性のみで細胞の生死が決まる段階であり、余計な生存・増殖シグナルを入れる可能性のあるIL-7Rを積極的にシャットオフしていると考えられる。したがって、IL-7Rの発現制御はリンパ球の発生・分化過程で重要な役割を果たしている。本研究の目的は、IL-7Rα鎖遺伝子の転写誘導機構とTCRシグナルによるその抑制機構を解析し、リンパ球の生成・分化過程におけるIL-7Rの発現制御の意義を明らかにすることにある。まず、TCR刺激による末梢T細胞のIL-7Rα鎖の発現の変化を解析した。固相化抗CD3抗体でマウス脾臓T細胞をin vitroで刺激すると、刺激前にはIL-7Rα鎖が高レベルで発現していたものが、刺激後16時間で完全に消失した。次に、IL-7Rα鎖のmRNA量を解析した結果、刺激後1時間で半減し、16時間でほぼ消失した。さらに、この低下は、TCRの下流シグナル分子P38の阻害剤SB203580の添加によってブロックされた。これらの結果から、TCRの下流シグナル分子p38によってIL-7Rα鎖遺伝子の転写が抑制されることが明らかとなった。次に、IL-7Rα鎖の転写誘導機構を解析した。まず、プロモーター領域にはIkaros、Runx、Etsなど転写因子の結合モチーフが保存されており、この内Etsの結合モチーフが転写誘導に重要であることを、レポーター法とゲルシフト法で確認した。さらに、プロモーターから3kb上流のヒトとマウスの間で高度に保存されている領域にグルココルチコイド受容体のモチーフが存在し、グルココルチコイド依存的な転写誘導に必要なことを確認した。
在 T 细胞中,IL-7R 表达在两个分化阶段暂时减少:胸腺 DP 阶段(发生正选择和负选择)和外周激活 T 细胞阶段(发生抗原特异性克隆扩增)。在这两种情况下,细胞的生存或死亡仅由 TCR 亲和力决定,并且认为可能引入不必要的生存和增殖信号的 IL-7R 被主动关闭。因此,IL-7R表达的调控在淋巴细胞的发育和分化过程中发挥着重要作用。本研究的目的是分析IL-7Rα链基因的转录诱导机制及其TCR信号抑制机制,阐明IL-7R表达调控在淋巴细胞生成和分化过程中的意义。首先,我们分析了 TCR 刺激导致外周 T 细胞中 IL-7Rα 链表达的变化。当体外用固定化抗CD3抗体刺激小鼠脾T细胞时,刺激前高水平表达的IL-7Rα链在刺激后16小时完全消失。接下来,我们分析了IL-7Rα链的mRNA量,结果显示刺激后1小时内减少了一半,并在16小时内几乎消失。此外,添加 SB203580(TCR 下游信号分子 P38 的抑制剂)可阻止这种下降。这些结果表明IL-7Rα链基因的转录被TCR的下游信号分子p38抑制。接下来,我们分析了IL-7Rα链的转录诱导机制。首先,我们确认 Ikaros、Runx 和 Ets 等转录因子的结合基序在启动子区域是保守的,并且 Ets 结合基序对于使用报告基因和凝胶转移方法进行转录诱导非常重要。此外,我们证实糖皮质激素受体基序存在于启动子上游 3 kb 的区域,该区域在人类和小鼠之间高度保守,并且是糖皮质激素依赖性转录诱导所必需的。

项目成果

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    生田 宏一

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    $ 0.77万
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