血管形成における脂質メディエーターの役割

脂质介质在血管生成中的作用

基本信息

批准号：
15790375
负责人：
濱田浩一
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790375/
关键词：
PTEN PI3K 血管内皮細胞発生生物学血管生物学血液学

项目摘要

種々の血管成長因子や造血因子受容体からの刺激はPI3Kを活性化し、PI3KはPIP2をPIP3に変換することで、PKB/Aktを活性化して細胞の増殖・アポトーシス抵抗性に働く。癌抑制遺伝子PTENは主にPIP3を基質とするホスファターゼで、PI3Kのシグナル経路を負に制御する。PTENは、後天性の多くの悪性腫瘍で高頻度に変異が見られ、先天性なPTENの変異はCowden病などの多発性の過誤腫を伴い高頻度に癌を発症する疾患を発症することが知られている。これまでPTEN完全欠損マウスは胎生早期に致死であるため、血液・血管内皮細胞の発生・分化における機能解析は困難であった。そこで我々はPTEN floxマウスを作製しTie2-Creトランスジェニックマウスと交配することによって、ヘマンジオブラストレベルでPTENを欠損させ、PTENヘテロ変異マウスおよびPTENホモ変異マウスの表現型を解析した。PTENヘテロ変異マウスにVEGF,Ang-1などの血管成長因子を含むマトリゲルを移植したところ、顕著に血管新生能が亢進していた。また腫瘍細胞をヘテロ変異マウスに移植したところ、腫瘍血管の新生や、腫瘍増殖能が亢進していた。これらよりCowden病などのPTENのヘテロ変異した個体では、発ガンに関与するだけでなく血管新生能を亢進させ腫瘍のさらなる進展に寄与していると考えられた。ホモ変異マウスの血管は血管平滑筋細胞/壁細胞の集積が減弱し、原始血管叢のみであることから、血管のリモデリング障害があることがわかった。このために血管は脆弱で、大血管からの出血・漏出がみられ、マウスは胎生11日までに全例死亡した。これらより、PTENは血管形成に必須な分子であることを明らかにした。また、これらPTEN変異マウスの表現形は部分的にPI3Kγ依存性であることも明らかにした。

多种血管生长因子和造血因子受体的刺激激活PI3K，PI3K将PIP2转化为PIP3，激活PKB/Akt，促进细胞增殖和抗凋亡。抑癌基因PTEN是一种磷酸酶，主要以PIP3为底物，负向调节PI3K信号通路。 PTEN 在许多获得性恶性肿瘤中经常发生突变，而先天性 PTEN 突变可导致诸如 Cowden 病等疾病，这种疾病经常发展为伴有多种已知错构瘤的癌症。到目前为止，PTEN 缺陷小鼠在胚胎生命早期就会死亡，因此很难分析它们在血液和血管内皮细胞发育和分化中的功能。因此，我们制备了PTEN flox小鼠，并将其与Tie2-Cre转基因小鼠杂交，在成血管细胞水平上删除PTEN，并分析了PTEN杂合子和PTEN纯合子小鼠的表型。当PTEN杂合突变小鼠植入含有VEGF和Ang-1等血管生长因子的Matrigel时，其血管生成能力显着增强。此外，当肿瘤细胞被移植到杂合突变小鼠体内时，肿瘤血管形成和肿瘤生长得到增强。这些结果表明，PTEN 杂合突变的个体，例如患有 Cowden 病的个体，不仅参与癌发生，而且还增强血管生成能力并有助于肿瘤的进一步进展。纯合突变小鼠的血管中血管平滑肌细胞/壁细胞的积累减少，只有原始血管丛，表明血管重塑受损。结果，血管脆弱，观察到大血管出血和渗漏，所有小鼠在胚胎第11天时死亡。这些结果表明PTEN是血管生成的重要分子。我们还发现这些 PTEN 突变小鼠的表型部分依赖于 PI3Kγ。