生体肝移植後免疫抑制剤中止症例における免疫寛容成立のメカニズムの解析

活体肝移植术后停用免疫抑制剂的免疫耐受建立机制分析

基本信息

批准号：
03J52611
负责人：
吉澤淳
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

生体肝移植後、免疫抑制剤中止後も、良好な肝機能を維持している、いわゆる、移植臓器に対する免疫寛容状態にある患者が存在する。しかし、その免疫寛容維持のメカニズムは不明である。昨年まで、肝移植後の患者における末梢血中の免疫反応に対し制御性に働くリンパ球の同定、機能解析を行い、生体肝移植後免疫寛容状態の患者において、その末梢血中のCD25+CD4+制御性T細胞、Vδ1γδT細胞が増加し、かつ、それらが免疫寛容状態に関与していると考えられた。本年は、臓器移植後の拒絶反応の一つである液性拒絶に関して研究を行った。液性拒絶反応は現在、十分に制御できる免疫抑制療法は確立されていない。そこで、積極的な液性拒絶反応の免疫抑制療法の検討として、ABO型不適合ドナーからの肝移植における、免疫抑制療法のプロトコールについての研究を行った。本年まで、血液型不適合間肝移植に対して、免疫抑制療法として、全身免疫抑制療法、脾臓摘出に加え、プロスタガンディン、ステロイドの肝動脈からの注入による局所療法を行うことによって、その成績は飛躍的に向上をした。しかし、脾臓摘出によっておこる高頻度の門脈血栓、また、その後に永続する易感染性と問題が多い。そのため、今回、脾臓摘出にかわる免疫抑制療法として、抗CD20抗体(リツキシマブ)の使用のプロトコールを実施し、その結果について研究した。この新しいプロトコールにより、問題となった門脈血栓については解決し、重篤な液性拒絶反応を回避できることが判明した。また、易感染性においてもウイルス感染の頻度は低下し、その点においても期待できる結果であった。さらに細胞性免疫反応による拒絶反応も有意に抑制できた。このプロトコールは今後、血液型不適合肝移植のみならず、液性拒絶反応抑制のプロトコールとして期待できると考えられる。

活体肝移植后，有些患者即使停用免疫抑制剂仍能保持良好的肝功能，即所谓移植器官的免疫耐受状态。然而，维持免疫耐受的机制尚不清楚。直到去年，我们已经鉴定并分析了肝移植后患者外周血中调节免疫反应的淋巴细胞，这些细胞被认为与免疫耐受有关。状态。今年我们进行了体液排斥反应的研究，体液排斥反应是器官移植后的排斥反应之一。目前，尚未建立能够充分控制体液排斥的免疫抑制疗法。因此，作为针对侵袭性体液排斥反应的免疫抑制治疗的研究，我们对ABO血型不合供体肝移植的免疫抑制治疗方案进行了研究。直到今年，血型不合肝移植的免疫抑制治疗，除了全身免疫抑制治疗、脾切除以及通过肝动脉注射前列腺素和类固醇的局部治疗外，已显示出良好的效果。但脾切除导致门静脉血栓发生率高、术后持续易感染等问题。因此，我们实施了使用抗 CD20 抗体（利妥昔单抗）作为免疫抑制治疗而不是脾切除术的方案，并研究了结果。人们发现这种新方案可以解决门静脉血栓形成的问题并避免严重的体液排斥。此外，易感人群的病毒感染频率也有所降低，这在这方面也是一个有希望的结果。此外，细胞介导的免疫反应引起的排斥反应也被显着抑制。该方案预计在未来不仅有望用于血型不相容的肝移植，而且还可以作为抑制体液排斥的方案。