MLLキメラ遺伝子による11q23転座型白血病の発症及び進展メカニズムの解析

MLL嵌合基因所致11q23易位白血病发病及进展机制分析

基本信息

  • 批准号:
    03J11272
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 2004
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

全急性白血病の5%程度を占め、特に乳児白血病や二次性白血病に高率に認められる染色体11q23転座は、11q23に座位するMLL遺伝子と様々な転座相手遺伝子によって形成されるMLL融合遺伝子を生じて白血病の発症に至ると考えられているが、その白血病の発症機構には未解明な点が多い。最近、私はMLLの新規転座相手遺伝子SEPT6/SEPTIN6とLCXを単離、同定し、その性状の一端を解析して報告した(One et al., Cancer Res.,62:333-337,2002; One et al.,62:4075-4080,2002)。これまで同定されたMLLの融合相手遺伝子自体の機能は十分解析されていないものが少なくなく、MLL融合遺伝子による白血病の発症機構の解明が進まない要因の一つとなっていることから、SEPT6、LCXの機能解析を進めるために、これらの遺伝子欠損マウスの製作を試み、SEPT6については成功し、表現型の解析を進めている。一方、レトロウイルスを用いてMLL-SEPT6融合遺伝子をマウスの造血前駆細胞に導入する系で、MLL融合遺伝子による白血病発症の分子機構の解析を行った。その結果、MLL-SEPT6融合遺伝子は、SEPT6断片内の二つの主要ドメイン構造を介したMLL融合蛋白の二量体化を生じることにより、in vitroで造血前駆細胞の分化の阻害と不死化、in vivoで致死的骨髄増殖性疾患の発症を惹起し、更にFLT3遺伝子の変異体を導入することでin vitroでの形質転換とin vivoで急性白血病の発症を見出し、MLL融合蛋白による二段階発癌モデルを証明して報告した(One et al., J.Clin.invest., in press)。
染色体11q23易位约占所有急性白血病的5%,尤其常见于婴儿白血病和继发性白血病,它是由位于11q23的MLL基因和各种易位伙伴基因形成的MLL融合基因。导致白血病的发生,但对于白血病的发病机制还有很多未知之处。最近,我分离并鉴定了MLL的新易位伴侣基因SEPT6/SEPTIN6和LCX,并分析和报道了它们的一些特性(One et al., Cancer Res., 62:333-337, 2002 ;One et al., 62:4075-4080,2002)。迄今为止已鉴定的MLL融合伙伴基因的功能尚未得到充分分析,这也是MLL融合基因引起的白血病发生机制尚未阐明以推进功能分析的原因之一。在SEPT6中,我们尝试创建缺乏这些基因的小鼠,并在SEPT6中取得了成功,现在正在进行表型分析。另一方面,我们使用逆转录病毒将MLL-SEPT6融合基因导入小鼠造血祖细胞的系统,分析了MLL融合基因引起的白血病发展的分子机制。结果,MLL-SEPT6融合基因通过SEPT6片段内的两个主要结构域结构引起MLL融合蛋白二聚化,并通过诱导致命性骨髓增殖性疾病的发作,从而在体外抑制造血祖细胞的分化和永生化。体内,进一步引入突变的FLT3基因,可以诱导体外转化和体外转化。我们在体内发现了急性白血病的发病,并证明并报道了使用 MLL 融合蛋白的两步致癌模型(One 等人,J.Clin.invest.,出版中)。

项目成果

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