不斉触媒反応開発を基軸とする革新的有機合成および医薬候補分子骨格の拡張

基于不对称催化反应的创新有机合成药物候选分子框架的开发和扩展

基本信息

批准号：
21679001
负责人：
金井求
金额：
$ 50.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (S)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目標は、標的分子の環境調和性高い自在合成法の確立を基盤として、医薬分子の候補骨格を拡張し、最終的に人類の健康に貢献する医薬の創出を促進することである。本年度は、(1)トランスメタル化や脱プロトン化といったソフトメタル不斉触媒の求核剤活性化機能を最大限に発揮して、抗結核薬R207910の触媒的不斉合成ルートを確立することと、(2)不活性なC-H結合の触媒的活性化を経由する炭素-炭素結合形成法の開発、の2点を主たる研究の目標とした。本年度は(1)の目標を完全に達成し、また(2)の目標に対してはその端緒を得ることができた。抗結核薬R207910の不斉3級炭素を、エノンのγ位プロトンを不斉触媒によりα位に転位させる方法を開発することで高エナンチオ選択的に構築した。再結晶により光学的に純品とした後に、独自に開発したフッ化銅触媒によるケトンのアリル化反応をジアステレオ選択的反応に応用することで、不斉4置換炭素を構築した。これら2種類の独自の触媒的反応を用いて、R207910の世界初の触媒的不斉合成を達成した。アリール位の触媒的活性化を目指して検討を行い、含窒素複素環のアリール位の脱プロトンを介したエノンに対する直接的触媒的共役付加反応を開発することに成功した。触媒としては希土類トリフラートが優れていることが明らかとなった。ベンジル位に不斉四置換炭素を有する2-オキシインドール類は、多くの生物活性分子に見られる汎用キラルビルディングブロックである。これらを一般性高くかつ短工程で与える不斉触媒反応の例は少ない。アリールトリフレートをPd触媒で活性化し、これを分子内に存在するケトンに求核攻撃させることで、一般性高くベンジル位に水酸基を有する2-オキシインドール類を高エナンチオ選択的に与える方法を見出した。本法は、安定な有機分子を出発原料として、元素ゴミを比較的少量に抑えて不斉四置換炭素を構築できる点で意義がある。

该研究的目标是在建立目标分子环境友好的合成方法的基础上，拓展药物分子的候选骨架，最终推动创造出有助于人类健康的药物。今年，我们将（1）通过最大化软金属不对称催化剂（如金属转移和去质子化）的亲核活化功能，建立抗结核药物R207910的催化不对称合成路线。两个主要研究目标是（2）开发通过催化活化惰性C-H键形成碳-碳键的方法。今年，我们全面实现了目标（1），并在目标（2）上取得了开局。通过开发一种使用不对称催化剂将烯酮的γ位质子转移到α位的方法，以高对映选择性构建了抗结核药物R207910的不对称叔碳。通过重结晶获得光学纯产物后，我们将独特开发的使用氟化铜催化剂的酮烯丙基化反应应用于非对映选择性反应，构建了不对称四取代碳。利用这两个独特的催化反应，我们实现了世界上第一个R207910的催化不对称合成。我们研究了芳基位置的催化活化，并通过含氮杂环芳基位置的去质子化成功开发了烯酮的直接催化共轭加成反应。很明显，稀土三氟甲磺酸盐是优异的催化剂。在苄基位置具有不对称四取代碳的 2-羟吲哚是在许多生物活性分子中发现的多功能手性结构单元。很少有不对称催化反应的例子是高度通用的并且在短时间内提供这些反应。通过用 Pd 催化剂活化三氟甲磺酸芳基酯并对分子中存在的酮进行亲核攻击，我们发现了一种高度对映选择性的方法，可以得到在 Ta 上具有羟基的高度通用的 2-羟吲哚。该方法的重要意义在于可以使用稳定的有机分子作为起始材料并用相对少量的元素废物构建不对称四取代碳。