ヒストン脱アセチル化酵素による糖代謝調節機序の解明

阐明组蛋白脱乙酰酶调节糖代谢的机制

• 批准号: 21659231
• 负责人: 荒木 栄一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659231/
• 关键词: エネルギー; 糖質代謝異常; HDAC; 糖新生

本研究の目的はHDACの調節による糖代謝制御機序を解明,さらに糖尿病への効果について検討し,HDACの調節が新たな糖尿病治療のターゲットとなるかを探ることである。1)糖尿病モデル動物の糖代謝に対するHDAC阻害薬の影響の解析高脂肪食負荷糖尿病モデルマウスにHDAC阻害薬を投与した結果,空腹時血糖の低下,インスリン負荷試験,ピルビン酸負荷試験における血糖の有意な低下を認め,HDAC阻害薬によるインスリン感受性改善効果,肝臓での糖新生抑制効果が示唆された。2)肝臓の糖新生に関わる分子シグナル伝達経路に対するHDAC阻害薬の影のin vivoレベルでの解析HDAC阻害薬を投与した糖尿病動物モデルの肝臓において,糖新生の律速酵素であるphosphoenol pyruvate carboxykinase (PEPCK)の発現が有意に抑制された。さらにPEPCKの転写制御に関わる転写因子hepatocyte nuclear factor 4 α (HNF4α)の発現量が減少し,インスリン刺激によるAktのリン酸化,forkhead box 0-1 (Fox01)のリン酸化が上昇(Fox01の活性の低下)した。以上よりHDAC阻害により,HNF4αの発現量減少、Fox01のリン酸化上昇を介してPEPCK発現低下,糖新生を抑制していることが示唆された。3)肝臓での糖代謝に関連するHDACのアイソフォームの同定siRNA法によりHDAC1,2,3の発現を抑制したHepG2を解析した結果,HDAC1のノックダウンでPEPCKやHNF4αの発現抑制を認めた。以上より肝細胞においてHDAC阻害により糖新生が抑制されている可能性が示唆され,HDAC阻害薬により糖代謝が改善される可能性があることが示された(Biochem Biophys Res Commun.404;166-172,2011)。

本研究的目的是阐明HDAC调节控制糖代谢的机制，进一步探讨其对糖尿病的影响，探讨HDAC调节是否可以作为糖尿病治疗的新靶点。 1）分析HDAC抑制剂对糖尿病模型动物糖代谢的影响。给高脂饮食的糖尿病模型小鼠给予HDAC抑制剂后，空腹血糖下降，胰岛素耐量血糖水平显着升高试验和丙酮酸耐受试验表明，HDAC 抑制剂具有改善胰岛素敏感性和抑制肝脏糖异生的作用。 2)体内分析HDAC抑制剂对参与肝糖异生的分子信号转导途径的影响被显着抑制。此外，参与PEPCK转录控制的转录因子肝细胞核因子4α（HNF4α）的表达水平降低，并且胰岛素刺激后Akt和叉头盒0-1（Fox01）的磷酸化增加（ Fox01 的活性增加）。这些结果表明，HDAC 抑制可通过降低 HNF4α 表达和增加 Fox01 磷酸化来降低 PEPCK 表达并抑制糖异生。 3)与肝脏中的葡萄糖代谢相关的HDAC亚型的鉴定使用siRNA法分析抑制HDAC1、2和3的表达的HepG2，结果发现HDAC1的敲低抑制了PEPCK和HNF4α的表达。上述结果表明，肝细胞中的HDAC抑制可抑制糖异生，并且HDAC抑制剂可改善葡萄糖代谢(Biochem Biophys Res Commun.404；166-172，2011)。

项目成果

Predictors of coronary heart disease in Japanese patients with type 2 diabetes : Screening for coronary artery stenosis by multidetector computed tomography

日本2型糖尿病患者冠心病的预测因子：通过多排计算机断层扫描筛查冠状动脉狭窄

• 发表时间: 2010
• 期刊: J Diabetes Invest (In press)
• 作者: Nishioka H;Furukawa N;Shimoda S;Nishida K;Araki E;et al
• 通讯作者: et al

新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬による糖代謝調節機序の解析

新型组蛋白脱乙酰酶抑制剂对糖代谢的调节机制分析

• 发表时间: 2009
• 作者: 大礒洋;荒木栄一;他
• 通讯作者: 他

Heat shock treatment with mild electrical stimulation safely reduced inflammatory markers in healthy male subjects

• DOI: 10.1016/j.orcp.2009.09.007
• 发表时间: 2010-04-01
• 期刊: OBESITY RESEARCH & CLINICAL PRACTICE
• 影响因子: 4.3
• 作者: Kondo, Tatsuya;Sasaki, Kazunari;Araki, Eiichi
• 通讯作者: Araki, Eiichi

Caloric restriction decreases ER stress in liver and adipose tissue in ob/ob mice.

热量限制可降低 ob/ob 小鼠肝脏和脂肪组织的 ER 应激。

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.11.120
• 发表时间: 2011
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun
• 作者: Tsutsumi A;Motoshima H;Kondo T;Kawasaki S;Matsumura T;Hanatani S;Igata M;Ishii N;Kinoshita H;Kawashima J;Taketa K;Furukawa N;Tsuruzoe K;Nishikawa T;Araki E
• 通讯作者: Araki E

Activation of AMP-activated Protein Kinase Suppresses Oxidized Low-density Lipoprotein-induced Macrophage Proliferation

• DOI: 10.1074/jbc.m109.028043
• 发表时间: 2009-12-11
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ishii, Norio;Matsumura, Takeshi;Araki, Eiichi
• 通讯作者: Araki, Eiichi