分子生物学的及び生理学的手法を用いた抗精神病薬の心臓刺激伝導系に対する影響

利用分子生物学和生理学方法研究抗精神病药物对心脏传导系统的影响

基本信息

批准号：
21659176
负责人：
中園一郎
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659176/
关键词：
Chlropromazine 超早期遺伝子群 Jak-Statシグナル伝達経路 HL-1 apoptosis BCL 2 like 1 マウス心臓

项目摘要

抗精神病薬服薬者の心臓突然死は、法医剖検にても有意な所見が得られることが少ないために診断に苦慮することが多い。従って、抗精神病薬服薬時の心筋の機能的・分子病理学的変化を明らかにすることで新たな法医病理学的診断法・検査法を開発する目的で、本研究を企画した。心筋由来細胞HL-1でのChlrpromazine (Chl)添加後の超早期遺伝子群(IEGs)の発現を確認した。ついで、Chl投与マウスの心臓におけるIEGsの発現動態について検討を行った。Chl単回投与により心臓において、c-fos等の発現が増加していた。一方、c-jun等に増減は認められず、Chl単回投与ではIEGsに属する遺伝子でも発現に差異が生じることが推定される。また、1～4週間連日投与では、IEGsにおける発現は対照と同程度であり、明らかな増加は認められず、これらの時期での心臓におけるChl耐性の形成が示唆された。つまり、Chl継続投与により遺伝子発現状態が変化していることが推測される.そこで,細胞増殖等に関与するJak-Statシグナル伝達経路(JSSP)に着目し,HL-1においてセミアレイ法を用いてChl投与時の発現遺伝子の選択を行い、長期Chl投与マウスにて確認したところ、BCL211等8種類の遺伝子の発現が変動しており、いずれもapoptosis阻害に作用するものであり、長期Chl投与は心筋でのapoptosisを阻害するものと考える。また、MicroArray解析を行ったところ、約1000個の発現変動遺伝子が得られ、転写因子やK+チャンネル等に関連する遺伝子が変動していた。特に、Slow type群の発現量が増加し、Rapid type群は減少していた。この変化は、心筋の再分極時間(QT間隔)が延長しうること、つまり、長期Chl投与がQT延長を発症させうるような遺伝子発現を生じていることを推定させる。

服用抗精神病药物的患者心源性猝死通常很难诊断，因为即使在法医尸检期间也很少获得显着的发现。因此，本研究旨在通过阐明抗精神病药物给药过程中心肌的功能和分子病理变化，开发新的法医病理诊断和检测方法。我们证实了添加氯丙嗪 (Chl) 后心肌源性 HL-1 细胞中极早期基因簇 (IEG) 的表达。接下来，我们研究了 Chl 处理小鼠心脏中 IEG 的表达动态。单次施用Chl可增加心脏中c-fos等的表达。另一方面，在c-jun等中没有观察到增加或减少，并且推测Chl的单次施用引起属于IEG的基因的表达的差异。此外，每日给药1～4周后，IEGs的表达与对照处于相同水平，未观察到明显增加，提示在此期间心脏中形成了叶绿素抵抗。换句话说，推断基因表达状态随着Chl的连续施用而发生变化。因此，我们关注参与细胞增殖等的Jak-Stat信号转导途径（JSSP），并使用半Chl 施用后表达的基因在 HL-1 中的阵列方法。我们在长期给予 Chl 的小鼠中进行筛选和证实后，发现 BCL211 等 8 个基因的表达发生波动，这些基因均具有抑制细胞凋亡的作用，并且长期给予 Chl 抑制心肌细胞凋亡。将其视为某物。此外，当进行微阵列分析时，获得了大约1000个表达可变的基因，并且发现与转录因子、K + 通道等相关的基因是可变的。特别是，慢速型组的表达量增加，快速型组的表达量减少。这一变化使我们推测心肌复极时间（QT间期）可能会延长，即长期给予Chl会产生可能导致QT延长的基因表达。