抗がん剤多剤同時測定法確立と情報科学の融合によるがん薬物療法の個別最適化戦略

建立多种抗癌药物同时测定方法并结合信息科学的癌症药物治疗个体化优化策略

• 批准号: 21659138
• 负责人: 寺田 智祐
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science (2010)Kyoto University (2009)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659138/
• 关键词: 分子標的抗がん剤; 患者個別化投与設計; 血中濃度モニタリング; ソラフェニブ; スニチニブ; 高速液体クロマトグラフィー; 血液透析

分子標的抗がん剤スニチニブは腎がん治療において良好な治療成績を示すが、骨髄毒性、心毒性、皮膚障害等の副作用が高い頻度で発現するため、標準投与量での治療継続が困難な症例が多い。昨年度、患者個別のスニチニブ投与設計法確立の基盤とするため、スニチニブおよびその活性代謝物を同時に測定する血中濃度解析法を新規に確立した。本研究では、このアッセイ系を用いて、臨床検体並びにin vitro実験におけるスニチニブの定量を試みた。スニチニブ治療開始早期にグレード3-4の様々な副作用を呈した症例を経験した。当該患者(n=1)の服用後8日目の血中濃度を測定し、他の患者(n=4)の血中濃度プロファイルと比較したところ、スニチニブの最高血中濃度や薬物血中濃度-時間曲線下面積は約2.5倍大きかった。また、in vitroの輸送実験から、スニチニブは薬物排出ポンプBrest Cancer Resistant Protein(BCRP/ABCG2)の基質になることが判明した。BCRPは消化管上皮細胞の管腔側に発現し、薬物排出ポンプとして機能している。そこで、スニチニブの血中濃度を測定した患者のBCRP遺伝子の多型解析を実施したところ、副作用の多く発現した患者はABCG2 421C>Aのホモ型であったが、他の患者は野生型(n=3)ならびにヘテロ型(n=1)であった。従って,ABCG2 421C>Aの遺伝子多型は、スニチニブの曝露量増加と関連していることが示唆された。従って、スニチニブのきめ細やかな投与設計の確立のためには、本研究課題で開発したスニチニブおよびその活性代謝物の同時測定法や、スニチニブの毒性との関連が示唆されたABCG2 421C>Aの遺伝子多型解析が有用であることが判明した。

舒尼替尼作为一种分子靶向抗癌药物，在肾癌的治疗中显示出良好的治疗效果，但骨髓毒性、心脏毒性、皮肤病症等副作用频繁发生，导致难以以标准剂量继续治疗。案例。去年，我们建立了一种新的血药浓度分析方法，可同时测量舒尼替尼及其活性代谢物，为建立针对每个患者的舒尼替尼剂量设计方法奠定基础。在本研究中，我们尝试使用该检测系统对临床样本和体外实验中的舒尼替尼进行定量。我们经历过一个案例，在舒尼替尼治疗开始的早期就出现了各种 3-4 级副作用。该患者（n=1）在服药后第8天测量血药浓度，并与其他患者（n=4）的血药浓度曲线进行比较——时间曲线下面积约大2.5倍。此外，体外转运实验表明，舒尼替尼是药物外排泵乳腺癌抗性蛋白（BCRP/ABCG2）的底物。 BCRP 在胃肠道上皮细胞的管腔侧表达，起到药物流出泵的作用。因此，当我们对测量舒尼替尼血液水平的患者进行BCRP基因多态性分析时，我们发现经历许多副作用的患者是ABCG2 421C>A纯合子，而其他患者是野生型（n = 3）和杂合子（n=1）。因此，有人认为ABCG2 421C>A基因多态性与舒尼替尼暴露增加相关。因此，为了建立舒尼替尼的详细剂量设计，有必要利用本研究项目开发的舒尼替尼及其活性代谢物的同步测量方法，并对ABCG2 421C>A基因进行分析，该基因被认为是发现与舒尼替尼的毒性相关。

项目成果

薬剤業務としてのUGT1A1遺伝子多型解析

UGT1A1 基因多态性分析作为制药工作的一部分

• 发表时间: 2009
• 作者: 寺田智祐;乾賢一
• 通讯作者: 乾賢一

医療薬学5

医疗药学5

• 发表时间: 2009
• 作者: 清水智治;来見良誠;花澤一芳;谷徹;ほか;Takahashi HK;寺田智祐
• 通讯作者: 寺田智祐

ベバシズマブの抗腫瘍効果に及ぼすレニンーアンジオテンシン系抑制薬の影響

肾素-血管紧张素系统抑制剂对贝伐珠单抗抗肿瘤作用的影响

• 发表时间: 2009
• 期刊: 医療薬学 35
• 作者: 北澤文章;ら
• 通讯作者: ら

薬剤師によるがん薬物療法のエビデンス構築

药剂师为癌症药物治疗建立证据

• 发表时间: 2011
• 作者: 北澤文章;ら;日比谷信;来見良誠;辰巳治之;Mori S;寺田智祐
• 通讯作者: 寺田智祐

Good Clinical Response to Erlotinib in a Non-Small Cell Lung Cancer Patient Harboring Multiple Brain Metastases and a Double Active Somatic Epidermal Growth Factor Gene Mutation.

• DOI: 10.1159/000310830
• 发表时间: 2010-04-22
• 期刊: Case reports in oncology
• 影响因子: 0.8
• 作者: Masago K;Togashi Y;Fukudo M;Terada T;Irisa K;Sakamori Y;Fujita S;Kim YH;Mio T;Inui KI;Mishima M
• 通讯作者: Mishima M