ドナー特異的輸血による移植肝由来細胞のホスト内動態と免疫寛容機構の組織学的解析

供者特异性输血移植肝源细胞的宿主内动态和免疫耐受机制的组织学分析

• 批准号: 21659048
• 负责人: 上田 祐司
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659048/
• 关键词: 移植・再生医療; 解剖学; 免疫学; 樹状細胞; ドナー特異的輸血; 免疫抑制; ラット; 肝臓; 移植; 免疫寛容; 細胞遊走; CD8陽性T細胞; アロ抗体

我々はこれまでにラット肝移植拒絶モデルの系に、ドナー特異的輸血(DST)を前処置として施すと移植片が生着することを見出した。本研究はこのDST効果の本態の解明である。昨年度に、DST前処置+肝移植群(寛容群)では肝移植群(拒絶群)とは異なり、樹状細胞を含む移植肝由来ドナー細胞(passenger leukocyte)のホストリンパ組織への遊走と拒絶反応の中心的役割を担うCD8+T細胞の活性化が全く抑制されていることを見出した。これはDST単独で誘導される細胞障害性のドナー特異的抗体が移植直後に遊走細胞を消失させるために、ホストリンパ組織内で免疫応答が起こらないためであると考えられた。最終年度である本年はまず、両群の移植臓器内における免疫担当細胞の経時的な動態変化を解析した。ホスト細胞の肝臓内浸潤は移植最初期(2d)までは寛容群が多いものの、中期(5d)では拒絶群がそれを上回り、拒絶期(10d)頃にはほぼ全域を占拠していた。CD8+T細胞は拒絶群では中期にかけて浸潤数が増大し、非常に強く活性化していた。一方寛容群ではCD8+T細胞の浸潤絶対数およびその活性型の割合ともに強く抑制されていた。中期～拒絶期ではエフェクター細胞がCD8T+細胞からマクロファージに移行するが、寛容群ではこれらにも一貫した抑制効果が示した。そこで他の免疫調節因子を検索したところ制御性T細胞(Treg)が、寛容群選択的に、この時期に同調してホストリンパ組織、肝門脈域において細胞数の増加し、活性化することが認められた。これらDST抗体の認識抗原はドナーMHC-1であり、したがってMHCの異なる系統で輸血を行うと同様にアロ抗体が誘導された。以上よりDST効果の主要素はアロ抗体によるpassenger leukocyteの遊走とホスト内免疫応答の抑制であること、それ以外にTreg等の免疫調節因子が作用してドナー特異的に免疫寛容を維持していると考えられた。現在、研究成果を投稿準備中である。

我们先前已经发现，在大鼠肝移植模型系统中对供体特异性输血（DST）的预处理会导致移植物的植入。这项研究阐明了这种DST效应的真实本质。去年，我们发现，与肝移植组（排斥组）不同，CD8+ T细胞的激活在肝脏衍生的供体细胞（包括树突状细胞）的迁移中起着核心作用，包括树突状细胞，对宿主淋巴组织组织和抑制作用。这被认为是因为单独由DST诱导的细胞毒性供体特异性抗体在植入后立即消失了迁移细胞，导致宿主淋巴组织内未发生免疫反应。今年，最后一年，我们首先分析了两组移植器官中免疫细胞随时间变化的动态变化。尽管直到早期移植阶段（2D）直到早期移植阶段（2D），但宿主细胞在中间（5D）中超过了这一点，几乎所有区域都在排斥阶段（10D）占据。在排斥组中，入侵的数量朝向中期，从而使CD8+ T细胞非常强烈。另一方面，在公差组中，CD8+ T细胞的绝对数量及其活性形式的比例都得到了强烈抑制。效应细胞在培养基到排斥期间从CD8T+细胞迁移到巨噬细胞，但在公差组中，这些细胞也显示出一致的抑制作用。因此，当搜索其他免疫调节因子时，发现此时调节性T细胞（Treg）有选择地调节，并且细胞数量在宿主淋巴组织组织和门静脉中增加和激活。这些DST抗体的识别抗原是供体MHC-1，因此同种抗体的诱导方式与在不同的MHC菌株中进行输血时相同。从上面可以看出，DST效应的主要要素是乘客白细胞的迁移和抑制宿主内免疫反应的迁移，以及其他免疫调节剂（例如Treg Act），以维持供体特异性免疫耐受性。目前，正在准备研究结果。

项目成果

What are effector cells in the liver transplant rejection?

肝移植排斥反应中的效应细胞是什么？

• 发表时间: 2010
• 作者: 向笠勝貴;辻田忠志;李麗;山本雅之;小林麻己人;Hisashi Ueta
• 通讯作者: Hisashi Ueta