イソシアノ酢酸誘導体の不斉付加反応を基盤とした天然神経毒アミノ酸類の全合成研究

基于异氰乙酸衍生物不对称加成反应的天然神经毒性氨基酸全合成研究

基本信息

批准号：
10J08802
负责人：
大江健太郎
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

カイニン酸は海人草から単離・構造決定され、戦後、回虫駆除薬として利用されたアミノ酸である。後に、カイニン酸が脳の特定部位を破壊しててんかん様の作用を引き起こすことが明らかになり、現在ではカイニン酸受容体サブタイプのアゴニストとして神経科学分野に広く用いられている。毒キノコの一種であるドクササコから見出されたアクロメリン酸はカイニン酸を遥かに凌ぐ興奮作用を示すことから、その供給が脳神経研究分野から切望されている。しかし、微量成分であり薬理学的詳細の調査には効率的な全合成による量的供給が必要である。そこで、カイニン酸およびアクロメリン酸の効率的供給経路の確立を目指し研究を開始した。我々は前年度までの研究において、不斉補助基としてカンファースルタムを有するイソシアノ酢酸アミドと5-オキソ-3-ヘキセン酸-tert-ブチルエステルとのMichael付加-環化反応を鍵とするカイニン酸の効率的全合成を達成した。本鍵反応は高い汎用性が期待される。そこで、ピリドンカルボン酸を電子求引基として導入したMichael受容体を合成し、アクロメリン酸Aの合成に取り組んだ。しかし、種々の条件下Michael付加-環化反応は全く進行しなかった。Michael付加-環化反応によるアクロメリン酸の合成は困難であると考え、3-プロモ-2-メトキシ-6-メトキシカルボニルピリジンとN-Boc-(3R)-3-tertブチルカルボニルメチル-(4R)-4-ヨード-L-プロリンメチルエステルとの根岸カップリングを鍵反応とした合成ルートを新たに立案した。鍵となる根岸カップリング反応は、25%と低収率ではあるもののC4位のジアステレオマー混合物(dr=1:1)として生成物を与えた。得られたカップリング生成物は脱保護によりアクロメリン酸Aとアロアクロメリン酸Aへと導いた。現在、根岸カップリング反応の収率およびジアステレオ選択性の改善に取り組んでいる。

海藻酸是一种氨基酸，是从海藻中分离出来的，并在战后用作往返虫灭绝剂。后来发现，海藻酸会破坏大脑的特定部分并引起癫痫样作用，现在在神经科学领域被广泛用作Kainic Acid受体亚型的激动剂。 Achromelic Acid在Dokusasako中发现的一种有毒的蘑菇，表现出刺激性作用，超过海藻酸，其供应是神经系统研究领域高度渴望的。但是，这些是痕量成分，药理细节需要有效的总合成定量供应。因此，进行了研究，以建立高效的海藻酸和achromellic酸的供应途径。在往几年的研究中，我们实现了高效的天迦基酸的总合成，这是等二乙酸酰胺与樟脑甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基辅助基团和5-氧-3-甲基己烯酸-TERT-tert-butyl酯的关键。预计此关键响应将高度使用。因此，我们合成了迈克尔受体，该受体引入了吡啶酮羧酸作为电子撤回组，并致力于合成Athromelic AcidA。但是，在各种条件下，Michael添加环化反应根本没有进行。 We thought that synthesis of achromelic acid by Michael addition-cyclization reaction would be difficult, and a new synthetic route was developed using the key reaction of Negishi coupling between 3-promo-2-methoxy-6-methoxycarbonylpyridine and N-Boc-(3R)-3-tertbutylcarbonylmethyl-(4R)-4-iodo-L-proline methyl ester.主要的负偶联反应使该产物在C4位置为非对映聚体混合物（DR = 1：1），尽管低率为25％。由此产生的耦合产物是脱身导致的achromelic酸A和同种素酸A。当前，我们正在努力提高否定偶联反应的产率和非映射性。