イソシアノ酢酸誘導体の不斉付加反応を基盤とした天然神経毒アミノ酸類の全合成研究

基于异氰乙酸衍生物不对称加成反应的天然神经毒性氨基酸全合成研究

基本信息

批准号：
10J08802
负责人：
大江健太郎
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

カイニン酸は海人草から単離・構造決定され、戦後、回虫駆除薬として利用されたアミノ酸である。後に、カイニン酸が脳の特定部位を破壊しててんかん様の作用を引き起こすことが明らかになり、現在ではカイニン酸受容体サブタイプのアゴニストとして神経科学分野に広く用いられている。毒キノコの一種であるドクササコから見出されたアクロメリン酸はカイニン酸を遥かに凌ぐ興奮作用を示すことから、その供給が脳神経研究分野から切望されている。しかし、微量成分であり薬理学的詳細の調査には効率的な全合成による量的供給が必要である。そこで、カイニン酸およびアクロメリン酸の効率的供給経路の確立を目指し研究を開始した。我々は前年度までの研究において、不斉補助基としてカンファースルタムを有するイソシアノ酢酸アミドと5-オキソ-3-ヘキセン酸-tert-ブチルエステルとのMichael付加-環化反応を鍵とするカイニン酸の効率的全合成を達成した。本鍵反応は高い汎用性が期待される。そこで、ピリドンカルボン酸を電子求引基として導入したMichael受容体を合成し、アクロメリン酸Aの合成に取り組んだ。しかし、種々の条件下Michael付加-環化反応は全く進行しなかった。Michael付加-環化反応によるアクロメリン酸の合成は困難であると考え、3-プロモ-2-メトキシ-6-メトキシカルボニルピリジンとN-Boc-(3R)-3-tertブチルカルボニルメチル-(4R)-4-ヨード-L-プロリンメチルエステルとの根岸カップリングを鍵反応とした合成ルートを新たに立案した。鍵となる根岸カップリング反応は、25%と低収率ではあるもののC4位のジアステレオマー混合物(dr=1:1)として生成物を与えた。得られたカップリング生成物は脱保護によりアクロメリン酸Aとアロアクロメリン酸Aへと導いた。現在、根岸カップリング反応の収率およびジアステレオ選択性の改善に取り組んでいる。

红藻氨酸是从凯金草中确定并分离出结构的氨基酸，战后被用作驱蛔虫药物。后来发现红藻氨酸会破坏大脑的特定部分，引起癫痫样作用，现在作为红藻氨酸受体亚型的激动剂广泛应用于神经科学。从有毒蘑菇 Doxasacus 中发现的 Acromelic Acid 具有远远超过红藻氨酸的刺激作用，神经科学研究领域迫切需要它的供应。然而，由于它是微量成分，因此需要通过有效的全合成来大量供应，以进行详细的药理研究。因此，我们开始研究旨在建立红藻氨酸和肢端酸的有效供应途径。在去年的研究中，我们研究了异氰乙酸酰胺以樟脑磺内酰胺为不对称辅助基团与5-氧代-3-己烯酸叔丁酯的迈克尔加成环化反应，实现了5-氧代-3-己烯酸叔丁酯的高效全合成。该关键反应预计具有很高的通用性。因此，我们合成了引入吡啶酮羧酸作为吸电子基团的迈克尔受体，并致力于丙烯酸A的合成。然而，迈克尔加成环化反应在各种条件下根本不进行。考虑到迈克尔加成环化反应合成丙烯酸的困难，我们合成了3-promo-2-甲氧基-6-甲氧基羰基吡啶和N-Boc-(3R)-3-叔丁基羰基甲基-(4R)的新合成路线。提出使用根岸与-4-碘-L-脯氨酸甲酯的偶联作为关键反应。关键的 Negishi 偶联反应在 C4 位产生非对映异构体混合物 (dr=1:1)，但产率较低，仅为 25%。所得偶联产物脱保护为丙烯酰胺酸A和异丙烯酰胺酸A。目前，我们正在致力于提高Negishi偶联反应的产率和非对映选择性。