抗真菌活性をもつ巨大ポリエーテル天然物ガンビエル酸の効率的全合成と活性構造の解明

具有抗真菌活性的大型聚醚天然产物冈比亚酸的高效全合成和活性结构解析

• 批准号: 10J06746
• 负责人: 石貝 和也
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06746/
• 关键词: ガンビエル酸類; 全合成; 構造活性相関; 抗真菌活性; 細胞増殖抑制活性; 鈴木-宮浦カップリング反応

ガンビエル酸類は食中毒シガテラの原因渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusから単離された巨大ポリエーテル天然物であり、非常に強力な抗真菌活性と中程度の細胞増殖抑制活性を有することが明らかにされている。しかし、天然からの試料入手が困難な微量成分であるため、その作用機構や活性発現に必要な構造、その他の生物活性については未だに未解明である。前年度は、鈴木一宮浦反応を基盤とし、ガンビエル酸Aの全合成を達成し、絶対立体配置を含む全立体構造を決定した。本年度は、前年度確立したガンビエル酸Aの全合成ルートを派生させ、合成中間体から数種の人工構造類縁体を合成した。さらに、ガンビエル酸A及びこれら類縁体の黒カビAspergillus nigerに対する抗真菌活性試験とP388マウス白血病細胞に対する細胞増殖阻害試験を行い、構造活性相関に関する知見を得ることを試みた。その結果、抗真菌活性については、C1位カルボン酸の存在と分子右側のJ環側鎖の長さが活性発現に重要なことが明らかになった。また、細胞増殖阻害活性については、J環側鎖が抗真菌活性と同様に活性発現に必要な構造である一方、C1位カルボン酸をメチルエステルにしても活性が保持されることがわかった。さらに、細胞増殖阻害活性について、J環側鎖の骨格の立体構造が活性発現に影響を与えていることが明らかとなった。抗真菌活性と細胞増殖阻害との間で構造活性相関に違いがあったことから、それぞれの活性の発現機構および標的分子が異なることが示唆された。

甘比亚酸是从导致食物中毒的雪卡毒素的甲藻 Gambierdiscusoticus 中分离出来的大聚醚天然产物，并已被证明具有很强的抗真菌活性和中等的细胞抑制活性。然而，由于它是天然样品中难以获得的微量成分，其作用机制、表达其活性所需的结构以及其他生物活性仍不清楚。去年，我们基于Suzuki-Ichinomiyaura反应实现了冈比亚酸A的全合成，并确定了包括绝对构型在内的整个3D结构。今年，我们推导了去年建立的冈比亚酸A的全合成路线，并从合成中间体合成了几种人工结构类似物。此外，我们还进行了冈比亚酸A及其类似物对黑霉菌黑曲霉的抗真菌活性试验和对P388小鼠白血病细胞的细胞生长抑制试验，试图了解其构效关系。结果表明，C1 位羧酸的存在和分子右侧 J 环侧链的长度对于抗真菌活性很重要。此外，关于细胞生长抑制活性，发现虽然J环侧链是该活性表达所必需的结构，但与抗真菌活性相似，即使当C1处的羧酸存在时，该活性也得以维持。位置被甲酯取代。此外，还揭示了J环侧链主链的三维结构影响细胞增殖抑制活性的表达。抗真菌活性和细胞生长抑制之间构效关系的差异表明每种活性的表达机制和靶分子不同。

项目成果

ガンビエル酸Aの全合成

冈比亚酸A的全合成

• 发表时间: 2012
• 作者: Yoshiya Inokuchi;Oleg V.Boyarkin;Ryoji Kusaka;Takeharu Haino;Takayuki Ebata;Thomas R.Rizzo;川人潤子・堀匡・大塚泰正;國枝真;Ryoji Kusaka;石貝和也;川人潤子・大塚泰正;國枝真;Ryoji Kusaka;中村志津香・川人潤子・大塚泰正;石貝和也
• 通讯作者: 石貝和也

ガンビエル酸Aの全合成研究

冈比亚酸A的全合成研究

• 发表时间: 2012
• 作者: 石貝和也;橋詰圭佑;不破春彦;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

ガンビエル酸Aおよび類縁体の合成と生物活性評価

冈比亚酸A及其类似物的合成及生物活性评价

• 发表时间: 2013
• 作者: Yoshiya Inokuchi;Oleg V.Boyarkin;Ryoji Kusaka;Takeharu Haino;Takayuki Ebata;Thomas R.Rizzo;川人潤子・堀匡・大塚泰正;國枝真;Ryoji Kusaka;石貝和也
• 通讯作者: 石貝和也

Convergent synthesis of the A/BCD-ring fragment of gambieric acid A

冈比亚酸A的A/BCD环片段的收敛合成

• 发表时间: 2010
• 作者: Kazuya Ishigai;Haruhiko Fuwa;Makoto Sasaki
• 通讯作者: Makoto Sasaki

ガンビエル酸AのA/BCD環部の収束的合成

冈比亚酸A的A/BCD环的收敛合成

• 发表时间: 2010
• 作者: Funahashi;H. and Kijima;M.;末近浩太;浅沼浩之;石貝和也
• 通讯作者: 石貝和也