気分障害モデルマウス遺伝要因の解明

情绪障碍模型小鼠遗传因素的阐明

• 批准号: 10J06714
• 负责人: 今井 早希
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06714/
• 关键词: QTL解析; 強制水泳試験; 尾懸垂試験; Ubiquitin-specific peptidase; GABA; KOマウス; 行動試験; 精神疾患; 強制水泳テスト(FST); 量的形質遺伝子; Usp46

マウスにおける尾懸垂試験(TST)及び強制水泳試験(FST)の無動時間はヒトの抗うつ薬スクリーニングに用いられる指標である。そのため、この表現型を制御する責任遺伝子の同定、候補遺伝子の絞り込み、機能解析は、ヒトの精神疾患のメカニズムの解明や創薬に貢献できる。(1)QTL解析により検出された4番染色体上のFST無動時間を制御する責任遺伝子の同定を目的とした。昨年度、4番染色体上の責任遺伝子は、約15Mbp(138.4-155Mbp)間に存在することを明らかとした。そこで、さらに責任遺伝子存在領域を絞り込むためにFST無動時間が短縮する既存のコンジェニックマウスとC57BL/6Jマウスとを交配させ、新たに11系統のサブコンジェニック系統を作出し、FST無動時間を計測した。その結果、いずれのサブコンジェニック系統においても無動時間の短縮は認められなかった。(2)行動的絶望を制御する遺伝子Usp46の解明を目的とした。TST及びFSTの無動時間を制御する遺伝子のひとつはUsp46である。Usp46は脱ユビキチン化酵素であるが、その基質や関与する神経系などは不明である。そこで、Usp46KOマウスを作出し、薬理学的解析を行った。その結果、Usp46はGABA系を介する事が明らかとなった。さらに、様々な行動試験によって、KOマウスの表現型を解析した。その結果、TST、FSTだけでなく、Ethanol嗜好性、Ethanol鎮静効果、sucroseへの反応性、新規物体認知試験、Novelty-suppressed feeding testにおいて行動の変化が認められた。これらの結果は予想外のものであり、Usp46の機能を解明するうえで、重要な知見である。

小鼠悬尾试验（TST）和强迫游泳试验（FST）的不动时间是用于人类抗抑郁药物筛选的指标。因此，鉴定负责控制这种表型的基因、缩小候选基因范围并进行功能分析可以有助于阐明人类精神障碍的机制和药物发现。 (1)目的是鉴定通过QTL分析检测到的4号染色体上负责控制FST不动时间的基因。去年，我们发现 4 号染色体上的相关基因位于大约 15 Mbp (138.4-155 Mbp) 之间。因此，为了进一步缩小相关基因存在的区域，我们将现有的缩短FST不动时间的同源小鼠与C57BL/6J小鼠杂交，创建了11个新的亚同源系，并对其进行了测量。结果，在任何亚同类系中都没有观察到静止时间的减少。 (2)目的是阐明控制行为绝望的基因Usp46。控制TST和FST不动时间的基因之一是Usp46。 Usp46 是一种去泛素化酶，但其底物和所涉及的神经系统尚不清楚。因此，我们创建了Usp46KO小鼠并进行了药理分析。结果表明，Usp46是通过GABA系统介导的。此外，我们使用各种行为测试分析了 KO 小鼠的表型。结果，不仅在 TST 和 FST 中观察到了行为变化，而且在乙醇偏好、乙醇镇静作用、对蔗糖的反应性、新奇物体识别测试和新奇抑制喂养测试中也观察到了行为变化。这些结果是出乎意料的，并且是阐明 Usp46 功能的重要发现。

项目成果

Identification of a quantitative trait gene underlying "behavioral despair" using CS mice with abnormal circadian rhythms

利用昼夜节律异常的 CS 小鼠鉴定“行为绝望”背后的数量性状基因

• 发表时间: 2011
• 作者: Shota Yamada;Bong-Shik Song;Takashi Asano;Susumu Noda;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;Shota Yamada;Shota Yamada;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;今井早希;Saki Imai
• 通讯作者: Saki Imai

マウスにおけるTST無動時間制御に関する行動薬理学解析

TST不动时间控制小鼠行为药理学分析

• 发表时间: 2011
• 作者: Shota Yamada;Bong-Shik Song;Takashi Asano;Susumu Noda;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;Shota Yamada;Shota Yamada;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;今井早希;Saki Imai;Saki Imai;今井早希;今井早希
• 通讯作者: 今井早希

絶望行動を制御する遺伝子Usp46とGABA神経系の関連

控制绝望行为的基因Usp46与GABA神经系统的关系

• 发表时间: 2011
• 作者: Shota Yamada;Bong-Shik Song;Takashi Asano;Susumu Noda;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;Shota Yamada;Shota Yamada;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;今井早希
• 通讯作者: 今井早希

Usp46突然変異マウスが示す尾懸垂行動時間の短縮はGABA系を介する

Usp46突变小鼠尾部悬浮行为时间缩短是由GABA系统介导的

• 发表时间: 2011
• 作者: Shota Yamada;Bong-Shik Song;Takashi Asano;Susumu Noda;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;Shota Yamada;Shota Yamada;山田翔太;山田翔太;山田翔太;Shota Yamada;今井早希;Saki Imai;Saki Imai;今井早希
• 通讯作者: 今井早希