新規Bsl2ファミリー遺伝子によるアポトーシス制御機構の解明

新型 Bsl2 家族基因阐明细胞凋亡控制机制

• 批准号: 10J05615
• 负责人: 中島 啓
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J05615/
• 关键词: BH3ドメイン; ゴルジ体; caspase-2; ミトコンドリア; DNA損傷; シトクロムC

Bcl2L12は近年、新たに同定されたBcl2ファミリー遺伝子であり、現在までの所、欠損(KO)マウスも作製されておらず、その機能について一定の見解は得られていなかった。しかし、当研究室でBcl2L12KOマウスが作製されていた事から、本研究は、KOマウスを使った解析を行い、Bcl2L12のアポトーシス機能を詳細に解明する事を目的としている。これまでに、Bcl2L12が特定の刺激時(DNA損傷時)における細胞のアポトーシスに必須の役割を担っている事、及び特徴的な細胞内局在(ゴルジ体)を示す事、またBcl2L12のアポトーシス伝達経路にはcaspase-2が関与している事を見出した。そこで、本年度はBcl2L12のアポトーシス誘導の制御機構について、さらなる知見を得るべく、Bcl2L12のドメイン解析を行い、アポトーシス誘導の制御に重要な役割を果たしているBcl2L12の領域を特定し、また、ゴルジ体への局在に必要な領域の同定を試みた。その結果、Bcl2L12にはBH3(Bcl2-homology domain)に類似するドメインの存在が示唆され、さらにゴルジ体への局在に必要な領域をも示すことができた。このBH3に類似するドメインを欠失したBcl2L12を発現させた細胞においては、野生型のBcl2L12を発現させた細胞と比較し、アポトーシスの誘導に著明な減弱が認められ、このドメインを含む領域はBcl2L12のアポトーシス制御において重要な役割を果たしていることが示された。一方で、ゴルジ体への局在に必要な領域を欠失したBcl2L12発現細胞は野生型Bcl2L12発現細胞と同様のアポトーシス誘導が認められ、ゴルジ体への局在とBcl2L12のアポトーシス制御には相関がないことが示唆された。以上の一連の解析により、Bcl2L12のアポトーシス制御に重要な領域を明らかにすることができた。この領域の解明が、今後、Bcl2L12によるアポトーシス制御メカニズムの詳細を解明していくことに繋がることが期待される。

Bcl2L12是近年来新发现的Bcl2家族基因，迄今为止尚未产生敲除（KO）小鼠，对其功能也没有明确的看法。然而，由于我们实验室已经产生了Bcl2L12 KO小鼠，因此本研究的目的是使用KO小鼠进行分析并详细阐明Bcl2L12的凋亡功能。到目前为止，我们已经证明 Bcl2L12 在特定刺激（DNA 损伤）下的细胞凋亡中发挥重要作用，它表现出特征性的细胞内定位（高尔基体），并且 Bcl2L12 介导细胞凋亡。路径。因此，今年，为了进一步了解Bcl2L12凋亡诱导的调控机制，我们对Bcl2L12进行了结构域分析，确定了Bcl2L12在调控凋亡诱导中起重要作用的区域，同时也确定了Bcl2L12在凋亡诱导中起重要作用的区域。我们试图确定定位所需的区域。结果表明Bcl2L12中存在与BH3相似的结构域（Bcl2同源结构域），并且还显示了定位到高尔基体所必需的区域。在表达缺乏该BH3样结构域的Bcl2L12的细胞中，与表达野生型Bcl2L12的细胞相比，观察到细胞凋亡的诱导显着减弱，并且含有该结构域的区域表明Bcl2L12在调节细胞凋亡中发挥重要作用。另一方面，与野生型Bcl2L12表达细胞类似，缺乏定位至高尔基体所需区域的Bcl2L12表达细胞诱导细胞凋亡，表明定位至高尔基体与Bcl2L12对细胞凋亡的调节之间存在相关性。有人建议没有。通过上述一系列分析，我们能够阐明Bcl2L12在调节细胞凋亡中的重要区域。预计该区域的阐明将在未来阐明Bcl2L12的细胞凋亡控制机制的细节。

项目成果

IRF3 regulates cardiac fibrosis but not hypertrophy in mice during angiotensin II-induced hypertension

• DOI: 10.1096/fj.10-174615
• 发表时间: 2011-05-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Tsushima, Kensuke;Osawa, Tomoko;Nagai, Ryozo
• 通讯作者: Nagai, Ryozo