活性型ペプチド結合構造の解明を目指した新規自由回転型イソスターの合成と機能評価

旨在阐明活性肽键结构的新型自由旋转电子等排体的合成和功能评估

基本信息

批准号：
10J02083
负责人：
小林数也
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J02083/
关键词：
アルケン型ジペプチドイソスターペプチドミメティクス CXCR4 FC131 結合構造解析デフェリフェリクリシンヒドロキサム酸金属キレート錯体アルケン型ペプチドイソスター構造活性相関研究 NMR 分子動力学計算立体選択的

项目摘要

GPCRの一種であるケモカイン受容体CXCR4は、癌の増殖や転移、HIV感染などの病態への関与が知られている。所属研究室ではこれまでに強力なCXCR4アンタゴニスト活性を有する環状ペンタペプチドFC131を見出している。申請者は、活性への寄与が示唆されているD-Tyr-Argジペプチド結合周辺の構造活性相関研究に着手し、前年度までに4種類のアルケン型ジペプチドイソスターを導入した誘導体の合成とそれらの活性評価、及びNMRデータに基づく分子動力学計算による最安定構造の算出を行った。本年度の研究において申請者は、最近報告されたCXCR4の共結晶構造とFC131のNMR構造を用いたドッキングシミュレーションを行った。さらに得られた結合構造に基づいて合成した4種類のFC131誘導体のCXCR4との結合構造を算出することで、活性の変化を合理的に説明可能な推定結合構造を得た。また、これまでに報告されているFC131誘導体の中で最も高い活性を有するFC122は、FC131とは異なる結合様式で受容体に結合していることを示す結果を得た。上記と並行して、鉄キレート性環状ヘキサペプチド・デフェリフェリクリシンの構造機能相関研究に着手した。デフェリフェリクリシンは、3つの連続するアミノ酸側鎖にヒドロキサム酸を有する興味深い構造の環状ペプチドである。申請者は、Fmoc固相合成法に適用可能な側鎖にヒドロキサム酸を有する非天然アミノ酸ユニットを合成し、本アミノ酸ユニットを用いた汎用性の高いデフェリフェリクリシン誘導体の合成法を確立した。また、金属キレート性官能基であるヒドロキサム酸は鉄以外の金属にも配位することに着目し、合成したデフェリフェリクリシンの各種金属キレート錯体の探索を行ったところ、ジルコニウム及びチタンと配位した2種類の新規金属キレート錯体を同定した。

已知趋化因子受体CXCR4（一种GPCR）参与了癌症生长，转移和HIV感染等病理状况。该附属实验室以前已经发现了具有强大CXCR4拮抗剂活性的环状五肽FC131。申请人开始了围绕D-TYR-ARG二肽键进行的结构性关系研究，该研究已被认为有助于活动，并合成了衍生物，这些衍生物已引入了四种类型的烯烃型二肽同层，直到上一年，其活性，评估了其活动，并根据Molecular Dynamics Incelunitions Ins Inter Ither Inction ISSTAR，并根据NMR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MR MRSRECTION进行了计算。在今年的研究中，申请人使用最近报道的CXCR4的共结构结构和FC131的NMR结构进行了对接模拟。此外，通过计算基于获得的结合结构合成的四个FC131衍生物的结合结构，获得了假定的结合结构，可以合理地解释活性的变化。此外，我们获得的结果表明，在先前报道的FC131衍生物中具有最高活性的FC122在与FC131不同的结合模式下与受体结合。与上述同行，我们开始了铁螯合六肽肽脱脂素的结构和功能相关研究。脱脂术是一种有趣的结构循环肽，在三个连续的氨基酸侧链中具有羟酸性肽。申请人合成了适用于FMOC固相合成方法的侧链中具有羟酸性的非天然氨基酸单位，并建立了使用该氨基酸单位的脱毛磷脂衍生物合成的高度通用方法。此外，重点介绍了一个事实，即一种金属螯合官能团，也与铁以外的金属坐标，我们搜索了合成的脱脂甲酸蛋白酶的各种金属螯合物复合物，并且确定了两个与氧化二氧化碳和钛合在的新型金属螯合物。