カフェインの抗糖尿病作用・催糖尿病作用に関する分子メカニズムの解明

阐明咖啡因抗糖尿病和促糖尿病作用的分子机制

基本信息

批准号：
10J00163
负责人：
江川達郎
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

カフェイン摂取による骨格筋インスリン抵抗性の誘発メカニズムについて分子的観点から検討を行った。ラットから単離した滑車上筋をカフェインを含む緩衝液中でインキュベートしたところ、カフェイン(3mM、15分)は、インスリンシグナル伝達の主要調節因子であるlnsulin receptor substrate(IRS)-1チロシンリン酸化、phosphatidylinosito1-3 kinase (PI3K)、Aktリン酸化を著しく抑制し、インスリン依存性糖輸送を阻害した。またカフェインはinhibitor KB kinase (IKK)リン酸化およびその下流ターゲットでありIRS-1活性を低下させる部位であるIRS-1セリンリン酸化を顕著に促進した。IKKの阻害剤であるcaffeic acid(5mM)をカフェイン刺激前に40分間作用させたところ、IRS-1セリンリン酸化が抑制され、カフェインによるIRS-1チロシンリン酸化、Aktリン酸化およびインスリン依存性糖輸送阻害作用が減弱した。また、カフェイン(5mg/kg)をラットに生体内投与したところ、投与60分後の骨格筋においてIRS-1チロシンリン酸化およびAktリン酸化の減弱が認められた。投与60分後のカフェイン血中濃度は約10μMであり、カフェイン飲料を摂取することにより到達可能な生理的濃度であった。以上の結果から、カフェインはIKKシグナル活性化を介した骨格筋インスリンシグナル伝達抑制作用を有することが明らかとなり、これがカフェイン摂取による耐糖能低下作用の一因である可能性が示唆される。

我们从分子角度研究了咖啡因摄入诱发骨骼肌胰岛素抵抗的机制。当从大鼠身上分离的滑车上肌在含咖啡因的缓冲液中孵育时，咖啡因（3mM，15 分钟）会抑制胰岛素受体底物 (IRS)-1 酪氨酸磷（胰岛素信号传导的主要调节剂），它显着抑制氧化、磷脂酰肌醇 1-3 激酶。 (PI3K) 和 Akt 磷酸化，并抑制胰岛素依赖性葡萄糖转运。咖啡因还显着促进抑制剂 KB 激酶 (IKK) 磷酸化及其下游靶标 IRS-1 丝氨酸磷酸化，从而降低 IRS-1 活性。当在咖啡因刺激前应用IKK抑制剂咖啡酸（5mM）40分钟时，IRS-1丝氨酸磷酸化被抑制，咖啡因诱导的IRS-1酪氨酸磷酸化、Akt磷酸化和胰岛素依赖性糖转运被抑制。抑制作用减弱。此外，当向大鼠体内施用咖啡因(5mg/kg)时，施用后60分钟在骨骼肌中观察到IRS-1酪氨酸磷酸化和Akt磷酸化减弱。给药后 60 分钟，咖啡因的血液浓度约为 10 μM，这是通过摄入含咖啡因饮料即可达到的生理浓度。上述结果表明，咖啡因通过IKK信号激活对骨骼肌胰岛素信号传导具有抑制作用，表明这可能是咖啡因摄入引起的葡萄糖耐受不良效应的一个促成因素。