慢性腎臓病(CKD)および腎心相関にはたすエピジェネティクスをかいした新規機序

慢性肾脏病（CKD）和肾心关系的新表观遗传机制

• 批准号: 21790802
• 负责人: 坂井 宣彦
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21790802/
• 关键词: 慢性腎臓病; 線維化; エピジェネティクス; Fibrocyte; ケモカイン; ヒストンアセチル化; クルクミン; NF-κB

本年度は,慢性腎臓病の共通進展機序である腎間質線維化におけるエピジェネティクスの意義,ことにfibrocyteをかいしたエピジェネティクスの役割について取り組んだ.すなわち,確立された腎間質線維化モデルであるマウスー側尿管結紮(UUO)モデルを作成し,腎間質線維化におけるヒストンアセチル化,およびヒストンアセチル化阻害剤(curcumin)を用いて腎間質線維化に与える効果を検討した.さらに,ヒストンアセチル化が腎内ケモカイン発現にあたえる影響を検討し,fibrocyteの腎浸潤を評価した.また,培養fibrocyteのコラーゲン産生機序に対するヒストンアセチル化の関与を検討した.その結果,UUOモデルにおいて腎内HAT活性の亢進,尿細管上皮細胞ならびに間質浸潤細胞におけるアセチル化ヒストンの増加,腎内NF-κBのDNA結合能亢進,腎内MCP-1発現亢進およびfibrocyte腎浸潤を認め,腎間質線維化が進展した.一方HAT活性阻害剤であるcurcumin投与により,これらの変化が抑制されることを明らかにした.さらにヒトfibrocyteを用いた検討において,TGF-β_1刺激によりI型プロコラーゲンα1mRNA発現の亢進を認め,一方curucumin処置によりその発現が抑制されることを明らかにした.これは,UUOモデルにおいて腎内ヒストンアセチル化が(1)ケモカインシステムを介したfibrocyteの腎浸潤調節機序,および(2)浸潤fibrocyteのI型コラーゲン発現機序に寄与することを示唆するものである.このことから,ヒストンアセチル化は慢性腎臓病の共通進展機序である腎間質線維化の新規進展機序および治療標的分子として意義あるものである.

今年，我们重点关注表观遗传学在肾间质纤维化（慢性肾病的常见进展机制）中的重要性，特别是表观遗传学与纤维细胞相关的作用，我们创建了小鼠侧输尿管结扎（UUO）模型。 ，并研究了肾间质纤维化中的组蛋白乙酰化，并使用组蛋白乙酰化抑制剂（姜黄素）影响肾间质纤维化。此外，我们研究了组蛋白乙酰化对肾内趋化因子表达的影响，并评估了纤维细胞的肾脏浸润。我们还研究了组蛋白乙酰化在培养的纤维细胞的胶原蛋白产生机制中的作用。结果，在 UUO 模型中，肾内趋化因子增加。 HAT 活性、肾小管上皮细胞和间质浸润细胞中乙酰化组蛋白的增加以及肾内 NF-κB 的 DNA 结合。肾间质纤维化进展，肾内 MCP-1 表达增加，肾纤维细胞浸润增加。另一方面，使用 HAT 活性抑制剂姜黄素可抑制这些变化。此外，在使用人纤维细胞的研究中，我们观察到 TGF-β 抑制了肾间质纤维化。 β_1 刺激增强了 I 型前胶原 α1 mRNA 的表达，而姜黄素处理则抑制其表达。这表明，在UUO模型中，肾内组蛋白乙酰化有助于（1）通过趋化因子系统调节纤维细胞肾侵袭的机制，以及（2）浸润纤维细胞中I型胶原表达的机制，因此，组蛋白乙酰化具有重要意义。肾间质纤维化进展的新机制，这是慢性肾病的常见进展机制，并作为治疗靶分子。

项目成果

腎間質線維化機序におけるfibrocyteを介したエピジェネティクスの意義

纤维细胞介导的表观遗传学在肾间质纤维化机制中的意义

• 发表时间: 2009
• 作者: Yoshikatsu Kaneko;Tadashi Otsuka;Yohei Tsuchida;Fumitake Gejyo;Ichiei Narita;藤田恵;坂井宣彦
• 通讯作者: 坂井宣彦