シグナルクロストークによる神経系細胞系譜制御のエピジェネティックアプローチ

通过信号串扰控制神经系统细胞谱系的表观遗传学方法

基本信息

批准号：
02J02335
负责人：
滝沢琢己
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

神経発生過程には細胞内外の種々の因子が関与していることが分かってきている。本研究では、ニューロンおよびアストロサイト分化に深く関わる複数の因子の関わりあい(シグナルクロストーク)の解明に取り組んだ。1)Notch信号伝達系と骨形成因子(bone morphogenetic protein:BMP)信号伝達系のシグナルクロストークNotchおよびBMP2は全く異なるシステムを利用しでいるが、双方とも神経発生に重要な役割を果たしている。申請者らは、マウス未分化神経上皮細胞において、Notch標的遺伝子Hes-5、Hesr-1の転写がBMP2刺激が加わることで、相乗的に活性化されることを見いだした。これら遺伝子はBMP2単独刺激では発現せず、Notch信号伝達系を同時に刺激した際にNotch細胞内ドメインとBMP2の下流で活性化される転写因子Smadが、転写共役因子に介在される複合体を形成することで相乗的に転写活性化されることが分かった。2)核内因子c-ski発現による神経分化制御TGF-β転写活性の抑制因子c-skiは、発生段階の脳内において未分化伸経細胞およびニューロンに強発現している。マウス神経上皮紳胞にc-skiを強制発現すると、アストロサイト分化を抑制する一方でニューロン分化を促進した。c-skiは、サイトカインによる転写因子STAT3とSmad活性化を介したアストロサイト特異的遺伝子の発現を、両転写因子と直接会合することで抑制した。さらにc-skiはニューロン分化抑卸機能を有する抑制性basic helix-loop-helix(bHLH)の発現誘導を抑制し、ニューロン特異的bHLHの蛋白分解を阻害することでニューロン分化を促進した。c-skiは胎生期脳内においてアストロサイト分化を抑制する一方でニューロン分化を促進している可能性が示唆された。

已经清楚的是，细胞内外的各种因素都参与神经发生过程。在本研究中，我们试图阐明与神经元和星形胶质细胞分化密切相关的多个因素之间的关系（信号串扰）。 1）Notch信号系统与骨形态发生蛋白（BMP）信号系统之间的信号串扰Notch和BMP2使用完全不同的系统，但两者都在神经发生中发挥重要作用。申请人发现，Notch靶基因Hes-5和Hesr-1的转录在小鼠未分化神经上皮细胞中被BMP2刺激协同激活。当BMP2单独受到刺激时，这些基因并不表达，而当Notch信号转导系统同时受到刺激时，Notch胞内结构域和BMP2下游被激活的转录因子Smad形成由转录辅因子介导的复合物。发现这导致协同转录激活。 2) 核因子c-ski表达控制神经元分化 C-ski是TGF-β转录活性的抑制因子，在发育中的大脑中的未分化细长细胞和神经元中强烈表达。 c-ski 在小鼠神经上皮细胞中的强制表达促进神经元分化，同时抑制星形胶质细胞分化。 c-ski 通过直接与转录因子 STAT3 和 Smad 结合，通过细胞因子诱导的转录因子激活来抑制星形胶质细胞特异性基因的表达。此外，c-ski抑制具有抑制神经元分化功能的抑制性碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）表达的诱导，并通过抑制神经元特异性bHLH的蛋白水解来促进神经元分化。有人认为c-ski可能抑制星形胶质细胞分化并促进胚胎脑中的神经元分化。