正常眼圧緑内障の病態解明と神経保護・再生療法の開発

阐明正常眼压性青光眼的病理学以及神经保护和再生疗法的发展

基本信息

批准号：
21390470
负责人：
原田高幸
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21390470/
关键词：
網膜緑内障神経保護軸索再生

项目摘要

我が国における最大の失明原因は緑内障であるが、全体の約7割を「正常眼圧緑内障」が占める。我々はグルタミン酸輸送体の1つであるGLAST遺伝子の欠損マウスを作製し、正常眼圧緑内障モデルマウスとして利用可能であることを報告している(Journal of Clinical Investigation,2007)。本年度は神経細胞にアポトーシスを誘導するASK1遺伝子の欠損マウスをGLAST欠損マウスと交配したところ、緑内障の進行が遅延することがわかった(Cell Death and Differentiation,2010)。またASK1欠損マウスを用いて実験的自己免疫性脳脊髄炎を発症させたところ、正常マウスよりも視神経炎が軽減して、視機能が良好に保たれていた。さらに新たに合成したASK1阻害剤が視神経炎の症状緩和に有効であることを突きとめた(EMBO Molecular Medicine,2010)。以上からASK1の抑制が緑内障をはじめとする網膜・視神経疾患における神経細胞保護に有用な可能性が示された。一方、緑内障においてはどのように視神経を再生すべきかが問題になっている。我々は新しいタイプのグアニンヌクレオチド交換因子であるDock3と呼ばれる分子が、視神経の軸索伸長を促進することを見出した。Dock3は神経栄養因子BDNFの下流でFynおよびWAVE蛋白と複合体を形成し、細胞膜上でRac1を活性化するだけでなく、細胞膜近傍にWAVEを供給することで、効率良く軸索伸長を促進することがわかった。さらにDock3過剰発現マウスでは、正常マウスと比較して、視神経損傷後の軸索再生が著明に亢進していた(Proc Natl Acad Sci USA,2010)。今後はDock3の遺伝子治療等によって緑内障に対する再生療法が可能かどうか、さらに検討を進める予定である。

青光眼是日本失明的最大原因，总约70％是正常的眼内青光眼。我们已经产生了缺乏Glast基因的小鼠，这是谷氨酸转运蛋白之一，并报告它们是正常的眼内青光眼模型小鼠的可用的（临床研究杂志，2007年）。今年，缺乏ASK1基因的小鼠与胶状缺陷型小鼠交配，诱发神经元的凋亡，发现青光眼进展延迟（Cell Death and Dickiniation，2010年）。此外，当使用ASK1缺陷型小鼠开发实验性自身免疫性脑脊髓炎时，视神经炎的降低比正常小鼠降低，并且视觉功能保持良好。此外，我们已经确定新合成的ASK1抑制剂可有效缓解视力神经炎的症状（EMBO分子医学，2010年）。这些结果表明，抑制ASK1可能对包括青光眼在内的视网膜和视神经疾病中的神经元细胞保护有用。另一方面，在青光眼中，问题是如何再生视神经。我们发现一种称为DOCK3的新型鸟嘌呤核苷酸交换因子促进视神经的轴突延伸。发现DOCK3与神经营养因子BDNF下游的Fyn和波蛋白形成复合物，不仅激活了细胞膜上的Rac1，而且还可以在细胞膜附近提供波浪，从而有效地促进了轴突延伸。此外，与正常小鼠相比，dock3过表达的小鼠在视神经损伤后显示出明显增加的轴突再生（Proc Natl Acad Sci USA，2010年）。将来，我们计划进一步考虑通过使用DOCK3的基因疗法进行青光眼的再生治疗。