麻酔薬や神経栄養因子を用いた虚血性神経細胞死の阻止法の開発

开发使用麻醉剂和神经营养因子预防缺血性神经元细胞死亡的方法

基本信息

批准号：
02F00258
负责人：
那波宏之
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

脳虚血による細胞死の過程では小胞体ストレス応答がおこる。この過程では、異常な蛋白の産生と、また同時に起る補償作用としての全体的な蛋白合成の抑制が知られている。蛋白合成の制御は翻訳因子と呼ばれる一連の分子によって制御されていて、それらの活性は神経系においては神経栄養因子や神経伝達物質などによって調節されている。そこで脳の障害時における翻訳因子の変化について、神経栄養因子の発現の変化と共に調べた。脳障害モデルとしては、1)脳虚血2)微細障害モデルとしてのfinbria-fornix切断3)ストレスによる脳の機能障害の3種類を想定し、実験を行い、前年度報告書のような結果を得た。本年度は4)脳機能学習障害モデルとして翻訳調節のシグナル伝達系におけるmTOR (mammalian target of rapamycin)に注目し、このキナーゼの特異的阻害剤ラパマイシンの浸透圧ミニポンプによる脳内連続投与による脳機能の変化について検討した。空間学習を行ったラット海馬ではmTOR及びその下流の翻訳調節系の活性化が起こっていた。ラパマイシンによってこれを阻害すると空間学習の獲得が困難になっていた。我々は脳障害時に神経栄養因子の発現が低下し、翻訳活性の低下がおこることを示しているが、本実験からそのシグナル系の鍵となる分子がmTORであることが示唆された。神経栄養因子の発現を上昇させる薬や翻訳因子の活性化を引き起こす薬剤の開発することによって、細胞死阻止薬の開発につながる可能性が見えてきたといえる。

脑缺血导致的细胞死亡过程中，会发生内质网应激反应。已知该过程涉及异常蛋白质的产生和同时抑制整体蛋白质合成作为补偿作用。蛋白质合成由一系列称为翻译因子的分子控制，其活性在神经系统中受到神经营养因子和神经递质的调节。因此，我们研究了脑损伤期间翻译因子的变化以及神经营养因子表达的变化。我们进行了假设三种类型的脑损伤模型的实验：1）脑缺血，2）穹窿伞截肢作为微损伤模型，3）压力引起的脑功能障碍。今年，我们将重点关注4）翻译调节信号转导系统中的mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）作为脑功能学习障碍的模型，并通过持续脑内施用该激酶的特异性抑制剂雷帕霉素来改变脑功能，使用渗透微型泵。在经历空间学习的大鼠海马中，mTOR 及其下游翻译调节系统发生激活。当雷帕霉素抑制这种现象时，获得空间学习就变得困难。我们已经证明，脑损伤期间神经营养因子的表达降低，翻译活性降低，该实验表明 mTOR 是该信号系统中的关键分子。通过开发增加神经营养因子表达的药物和激活翻译因子的药物，有可能开发出抑制细胞死亡的药物。