ES細胞未分化性維持におけるポリコーム遺伝子Eedの機能解析

Polycomb基因Eed维持ES细胞未分化状态的功能分析

基本信息

批准号：
09J07617
负责人：
浦大樹
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

胚性幹細胞(ES細胞)の未分化状態は、転写因子やクロマチン修飾因子に代表される様々な分子によって制御されていることがこれまでに報告されている。ES細胞の未分化性を維持するためにはこれらの分子群が互いにクロストークを行うことによって協調的に未分化状態を制御することが必要であるが、そのようなクロストークの実態は不明のままであった。そこで今年度は、これまでに進めてきたクロマチン修飾因子であるポリコーム分子Eedに関する研究を発展させる目的で、Eedとクロストークを行っている転写因子の探索を行った。その結果、Eedが未分化維持に必須な転写因子であるSox2の発現を間接的にではあるが正に制御していることを見出した。さらに興味深いことに、Sox2もEedのプロモーター領域に直接結合してEedの発現を正に制御することも見出し、この2つの分子がES細胞において正の制御ループを形成していることを明らかにした。このことは、ES細胞が未分化/分化状態を遷移する際に観察される遺伝子発現の変化とクロマチン構造の変化の間の協調性保持にEed/Sox2制御ループが関与している可能性を示唆している。さらに、Sox2がヒストンのアセチル化を促進することによって未分化関連遺伝子の発現を正に制御するのと平行して、EedがヒストンH3のLys-27のメチル化を促進して分化関連遺伝子の発現を抑制することにより、この制御ループがヒストン修飾を介したES細胞の未分化性維持に関与していることも明らかとした。

据报道，胚胎干细胞（ES细胞）的未分化状态受各种分子（例如转录因子和染色质修饰剂）控制。为了维持ES细胞的未分化性质，这些分子有必要通过互相串扰来协调未分化的状态，但是这种串扰的现实仍然未知。因此，今年，我们搜索了与EED串扰的转录因子，目的是开发对PolyComb分子EED的研究，这是我们迄今为止一直在研究的染色质修饰剂。结果，发现EED间接但积极地调节SOX2的表达，Sox2是维持不分化的必不可少的转录因子。更有趣的是，我们还发现，Sox2还直接与EED的启动子区域结合，以正向调节EED表达，这表明这两个分子在ES细胞中形成了阳性调节环。这表明EED/SOX2调节环可能参与了在基因表达变化与ES细胞过渡到未分化/分化状态时观察到的染色质结构变化之间的协调。此外，与SOX2并行，通过促进组蛋白乙酰化来阳性地控制未分化基因的表达，EED促进了组蛋白H3的Lys-27的甲基化，并抑制了与分化相关的基因的表达，从而表明该调节性循环涉及通过透明化ES细胞的维持型细胞的维护。