膵β細胞量調節の分子機構解明およびその臨床応用
胰腺β细胞质量调节分子机制的阐明及其临床应用
基本信息
- 批准号:09J03269
- 负责人:
- 金额:$ 1.79万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2009
- 资助国家:日本
- 起止时间:2009 至 2011
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
GhP-1受容体作動薬であるリラグルチドの膵β細胞保護作用を明らかにするために、膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損(Gck-/-)マウスにリラグルチドを投与し、生存率および代謝にあたえる影響を解析した。リラグルチドは、Gck-/-マウスの血糖値を有意に低下させたが生存率に影響を与えなかった。また、Gck-/-の単離膵島におけてリラグルチドはグルコース応答性インスリン分泌を増強しなかった。しかし、リラグルチドはGck-/-マウスにおいて血清中のALT、遊離脂肪酸、中性脂肪の上昇を抑制し、脂肪肝および肝臓における中性脂肪含量増加も改善した。さらに、リラグルチドはGck-/-マウスの膵β細胞量も増加させた。以上より、リラグルチドによるグルコース応答性インスリン分泌増強において膵β細胞のグルコキナーゼは必須であるが、リラグルチドによる脂肪肝改善作用および膵β細胞保護作用は、膵β細胞のグルコキナーゼおよびインスリン分泌とは独立に作用することが示唆された。このことより、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌に依存しない膵β細胞保護作用が明らかとなった。糖尿病治療薬であるグルコキナーゼ活性化薬の2型糖尿病の発症原因の1つとなる膵β細胞小胞体ストレスに対する効果を検討した。その結果、グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞に小胞体を抑制し、アポトーシスも有意に改善した。また、グルコキナーゼ活性化薬による膵β細胞小胞体ストレス改善メカニズムを解析したところ、IRS-2を介したインスリンシグナルの増強とIRS-2を介さない小胞体ストレス関連分子の発現制御という2つのことなる経路を明らかにした。以上のことより、グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの糖尿病発症を抑制するだけではなく、膵β細胞の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスも抑制することを見出した。これらの結果より、グルコキナーゼ活性化薬が血糖降下薬としてだけではなく、膵β細胞保護による糖尿病の根本治療へ応用が期待された。
为了阐明利拉格肽,GHP-1受体激动剂的胰腺β-细胞保护作用,将liraglutide施用到胰腺β-细胞特异性葡萄糖酶缺陷型(GCK - / - )小鼠及其对生存和分类症的影响。 Liraglutide显着降低了GCK - / - 小鼠的血糖水平,但对生存没有影响。此外,利拉格林并未增强GCK - / - 分离株中的葡萄糖响应性胰岛素分泌。然而,Liraglutide抑制了GCK - / - 小鼠中血清ALT,游离脂肪酸和甘油三酸酯的升高,还改善了脂肪肝和肝脏中甘油三酸酯含量的增加。此外,Liraglutide还增加了GCK - / - 小鼠中的胰腺β细胞质量。从上面提出,尽管胰腺β细胞中的葡萄糖酶对于增强利拉格鲁肽的葡萄糖反应性胰岛素的分泌至关重要,但利拉格鲁肽的效果,改善脂肪肝和保护胰腺β-细胞的作用是独立于葡萄糖酶和胰岛素β-蛋白β-蛋白β-蛋白β-蛋白β-蛋白质β-核酸酯。这揭示了GLP-1受体激动剂的胰腺β-环体保护作用,这不依赖于胰岛素分泌。我们研究了葡萄糖酶激活剂(糖尿病治疗)对胰腺β细胞ER应激的影响,这是2型糖尿病的原因之一。结果,葡萄糖酶激活剂抑制了胰腺β细胞中内质网,并显着改善了凋亡。此外,当分析改善葡萄糖酶激活剂胰腺β细胞内质性网状应激的机制时,揭示了两种不同的途径:IRS-2介导的胰岛素信号增强胰岛素信号的增强和IRS-2-2介导的内源性网状应激率及时分子表达的调节调节。从上面可以发现,葡萄糖酶激活剂不仅抑制了Akita小鼠的糖尿病发作,而且还抑制内质网应激诱导的胰腺β细胞凋亡。这些结果表明,葡萄糖酶激活剂不仅被用作降血糖剂,而且有可能通过保护胰腺β细胞来应用于糖尿病的基本治疗。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Sitagliptin as a Novel Treatment Agent for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
- DOI:10.5754/hge11263
- 发表时间:2011-11-01
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Iwasaki, Tomoyuki;Yoneda, Masato;Nakajima, Atsushi
- 通讯作者:Nakajima, Atsushi
小胞体ストレス誘導性アポトーシスに対するグルコキナーゼ活性化薬の改善効果
葡萄糖激酶激活剂对内质网应激诱导细胞凋亡的改善作用
- DOI:
- 发表时间:2011
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:白川純;折目和基;坂本絵里;梶美津代;佐藤光一郎;富樫優;田島一樹;伊藤譲;寺内康夫
- 通讯作者:寺内康夫
Control of beta cell function and proliferation in mice stimulated by small-molecule glucokinase activator under various conditions
- DOI:10.1007/s00125-012-2521-5
- 发表时间:2012-06-01
- 期刊:
- 影响因子:8.2
- 作者:Nakamura, A.;Togashi, Y.;Terauchi, Y.
- 通讯作者:Terauchi, Y.
Protective effects of DPP-4 inhibitor on adipose tissue inflammation and liver steatosis.
DPP-4抑制剂对脂肪组织炎症和肝脏脂肪变性的保护作用。
- DOI:
- 发表时间:2011
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:白川純;寺内康夫
- 通讯作者:寺内康夫
食事摂取により誘導される多臓器の glucolipotoxicity に対するDPP-4阻害薬des-fluoro-sitagliptin による改善効果
DPP-4抑制剂去氟西他列汀对膳食引起的多器官糖脂毒性的改善作用
- DOI:
- 发表时间:2010
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:白川純;武田英二;寺内康夫
- 通讯作者:寺内康夫
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1型糖尿病の遺伝因子~日本と欧米の共通点・相違点~
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寺内 康夫
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