膵β細胞量調節の分子機構解明およびその臨床応用

胰腺β细胞质量调节分子机制的阐明及其临床应用

• 批准号: 09J03269
• 负责人: 白川 純
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J03269/
• 关键词: 2型糖尿病; インクレチン; 脂肪肝; 膵β細胞; GLP-1受容体作動薬; 小胞体ストレス; アポトーシス; グルコキナーゼ活性化薬; 肥満; DPP-4阻害薬; リノール酸; スクロース

GhP-1受容体作動薬であるリラグルチドの膵β細胞保護作用を明らかにするために、膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損(Gck-/-)マウスにリラグルチドを投与し、生存率および代謝にあたえる影響を解析した。リラグルチドは、Gck-/-マウスの血糖値を有意に低下させたが生存率に影響を与えなかった。また、Gck-/-の単離膵島におけてリラグルチドはグルコース応答性インスリン分泌を増強しなかった。しかし、リラグルチドはGck-/-マウスにおいて血清中のALT、遊離脂肪酸、中性脂肪の上昇を抑制し、脂肪肝および肝臓における中性脂肪含量増加も改善した。さらに、リラグルチドはGck-/-マウスの膵β細胞量も増加させた。以上より、リラグルチドによるグルコース応答性インスリン分泌増強において膵β細胞のグルコキナーゼは必須であるが、リラグルチドによる脂肪肝改善作用および膵β細胞保護作用は、膵β細胞のグルコキナーゼおよびインスリン分泌とは独立に作用することが示唆された。このことより、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌に依存しない膵β細胞保護作用が明らかとなった。糖尿病治療薬であるグルコキナーゼ活性化薬の2型糖尿病の発症原因の1つとなる膵β細胞小胞体ストレスに対する効果を検討した。その結果、グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞に小胞体を抑制し、アポトーシスも有意に改善した。また、グルコキナーゼ活性化薬による膵β細胞小胞体ストレス改善メカニズムを解析したところ、IRS-2を介したインスリンシグナルの増強とIRS-2を介さない小胞体ストレス関連分子の発現制御という2つのことなる経路を明らかにした。以上のことより、グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの糖尿病発症を抑制するだけではなく、膵β細胞の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスも抑制することを見出した。これらの結果より、グルコキナーゼ活性化薬が血糖降下薬としてだけではなく、膵β細胞保護による糖尿病の根本治療へ応用が期待された。

为了阐明GHP-1受体胰腺细胞的胰腺β细胞保护，对胰腺β-细胞特异性葡萄糖酶缺损（GCK - / - ）小鼠的生存率和代谢施用。 Relaglutide显着降低了GCK - / - CICE的血糖水平，但不会影响存活率。同样，在GCK - / - 中，lagurtide并未增强葡萄糖反应性胰岛素分泌。然而，lagurtide抑制了GCK - / - 小鼠血清中的Alts的上升，游离脂肪酸和中性脂肪的升高，还改善了脂肪肝和肝脏中性脂肪的增加。此外，lagurtide还增加了GCK - / - CUS的胰腺β细胞的量。从上面，胰腺β细胞的葡萄糖酶对于葡萄糖响应性胰岛素的分泌至关重要，但由于lagurtide和胰腺β细胞保护而引起的肝脏改善效应与胰腺β细胞葡萄糖酶和胰岛素的分泌无关。 。这揭示了不依赖GLP-1受体激动剂的胰岛素分泌的胰腺β细胞保护作用。检查了对胰腺β细胞应激的影响，这是葡萄糖酶激活药物的2型糖尿病的原因之一，一种用于糖尿病的药物。结果，葡萄糖酶激活的药物已抑制细胞成胰腺β细胞，并显着改善了凋亡。使用葡萄糖酶激活药物来分析胰腺β-细胞多动力应力改善机制，这是两件事：通过IRS-2增强胰岛素雕塑，并控制与人声应力相关的与表达相关的分子，这些分子没有通过IRS-2路线。从上面，葡萄糖酶激活的药物不仅抑制了秋田小鼠糖尿病的发展，而且还抑制了胰腺β细胞内镜诱导的凋亡的凋亡。从这些结果中，预计葡萄糖酶激活的药物不仅可以作为血糖滴剂，而且还用于胰腺β细胞保护对糖尿病的基本治疗。

项目成果

Sitagliptin as a Novel Treatment Agent for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

• DOI: 10.5754/hge11263
• 发表时间: 2011-11-01
• 期刊: HEPATO-GASTROENTEROLOGY
• 作者: Iwasaki, Tomoyuki;Yoneda, Masato;Nakajima, Atsushi
• 通讯作者: Nakajima, Atsushi

小胞体ストレス誘導性アポトーシスに対するグルコキナーゼ活性化薬の改善効果

葡萄糖激酶激活剂对内质网应激诱导细胞凋亡的改善作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 白川純;折目和基;坂本絵里;梶美津代;佐藤光一郎;富樫優;田島一樹;伊藤譲;寺内康夫
• 通讯作者: 寺内康夫

Protective effects of DPP-4 inhibitor on adipose tissue inflammation and liver steatosis.

DPP-4抑制剂对脂肪组织炎症和肝脏脂肪变性的保护作用。

• 发表时间: 2011
• 作者: 白川純;寺内康夫
• 通讯作者: 寺内康夫

食事摂取により誘導される多臓器の glucolipotoxicity に対するDPP-4阻害薬des-fluoro-sitagliptin による改善効果

DPP-4抑制剂去氟西他列汀对膳食引起的多器官糖脂毒性的改善作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 白川純;武田英二;寺内康夫
• 通讯作者: 寺内康夫

Control of beta cell function and proliferation in mice stimulated by small-molecule glucokinase activator under various conditions

• DOI: 10.1007/s00125-012-2521-5
• 发表时间: 2012-06-01
• 期刊: DIABETOLOGIA
• 影响因子: 8.2
• 作者: Nakamura, A.;Togashi, Y.;Terauchi, Y.
• 通讯作者: Terauchi, Y.