悪性腫瘍の制御に関わる新規標的分子の特定と新たな抗癌療法の開発

鉴定参与控制恶性肿瘤的新靶分子并开发新的抗癌疗法

基本信息

批准号：
09J02089
负责人：
安河内篤
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J02089/
关键词：
カテプシンE 癌アポトーシス

项目摘要

本研究では、エンドリソソーム性アスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンEが正常細胞に影響を及ぼすことなく抗腫瘍効果を発揮することに着目し、カテプシンEを用いた新たな抗癌療法の開発検討を行うと共に、カテプシンEの腫瘍免疫における役割について検討した。カテプシンEは癌細胞特異的アポトーシス誘導因子であるTRAILを癌細胞膜上より切断、遊離すること等の複数の機構を介して抗腫瘍効果を発揮する。前立腺癌細胞に対してカテプシンEと抗癌剤ドキソルビシンを併用投与した結果、抗腫瘍効果が相乗的に発揮されることが前年度までにin vitroおよびin vivoの実験系にて明らかとなった。今年度においては、各種口腔癌細胞株に対して、カテプシンEと抗癌剤ドセタキセルを併用投与することによって、癌細胞の増殖抑制効果を相乗的に発揮することが、in vitroにおけるisobolographic解析を用いて明らかとなった。また、その腫瘍増殖抑制効果はTRAILの受容体であるDR4、DR5等の発現や細胞内抗アポトーシス因子c-FLIPの発現が変動することによって、引き起こされたものであることがわかった。また、in vivoにおける解析では、カテプシンEの腫瘍内直接投与では、主要な臓器への影響はほとんど認めず、腫瘍増殖抑制効果が示された。さらにカテプシンE発現量の異なる遺伝子改変マウスに皮膚癌誘発実験を行ったところ、カテプシンE発現量に応じて腫瘍周囲に免疫系細胞の浸潤を認め、その結果、腫瘍の増殖・悪性転化が抑制されていることが示唆された。これらのことからカテプシンEが複数の機構を介して抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなり、また、カテプシンEを外来性に投与した場合、その効果は通常用いられている抗癌剤と併用可能であり、両者の投与量を減じた副作用の少ない抗癌療法の実現が期待された。

在这项研究中，我们专注于组织蛋白酶E的抗肿瘤作用，该蛋白酶是一种内溶血天冬氨酸蛋白酶，在不影响正常细胞的情况下发挥抗肿瘤作用，我们研究了使用组织肝蛋白E的新抗癌治疗的开发，并检查了肿瘤免疫中锁骨蛋白酶在肿瘤免疫中的作用。组织蛋白酶E通过从癌细胞膜上裂解和释放Trail（一种癌细胞特异性凋亡因子）等多种机制发挥抗肿瘤作用。到上一年，它在体外和体内实验系统中得到了揭示，这些系统结合了组织蛋白酶E和抗癌药物阿霉素的施用，以协同发挥抗肿瘤作用。使用体外同胞分析，发现组织蛋白酶E和抗癌药物多西他赛在今年可以协同发挥癌细胞的增殖抑制作用。还发现，肿瘤生长抑制作用是由TRAIL受体DR4和DR5表达的变化以及细胞内抗凋亡因子C-FLIP的表达引起的。此外，在体内分析中，肿瘤中的组织蛋白酶E直接给药对主要器官的影响很小，表明肿瘤生长抑制作用。此外，当我们对具有不同组织蛋白酶表达水平的基因改性小鼠进行了皮肤癌诱导实验时，我们发现免疫系统细胞在肿瘤周围因响应组织蛋白酶的表达水平而入侵，这表明肿瘤生长和恶性转化受到抑制。这些结果表明，组织蛋白酶E通过多种机制发挥抗肿瘤作用，当向外施用组织蛋白酶E时，其作用可与常用的抗癌药物结合使用，并且可以预期，副作用较少，副作用较少，而两者均减少了剂量。