立体多様性を鍵とするシクロプロパン型βターンミメティックの創製とその展開

以立体多样性为关键的环丙烷型β转角模拟物的创建与开发

基本信息

批准号：
09J01661
负责人：
水野彰
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度までの研究において、シクロプロパン型βターンミメティックに基づき、メラノコルチン受容体に親和性を有するリガンドを見出し、構造活性相関研究を重ねてその親和性を10倍にまで向上させた。本年度はまず、前年度に行った構造活性相関研究に対する実験科学的な裏付けを得るために、X線結晶構造解析によるリガンドの立体構造の考察に注力した。シクロプロパン型βターンミメティックは8種の立体異性体で構成され、全体として高い三次元多様性を有することを特徴としている。そこで、各立体異性体に関して比較的簡単な化合物を合成し、その立体構造についてX線結晶構造解析により考察した。その結果、シクロプロパン型βターンミメティックは期待通りの三次元多様性を有していることが示唆され、前年度に行った構造活性相関研究の結果とよく合致していた。この結果は、今後シクロプロパン型βターンミメティックを用いた創薬理論を多数の標的タンパク質に拡張していく上で、強固な基盤となるデータであると考えている。メラノコルチン受容体リガンドの改良研究を続ける一方で、オキシトシン受容体を新たな標的として設定し、そのリガンドの創製研究を行っている。創薬理論は同一であるが、合成する化合物の構造はメラノコルチン受容体リガンドとは大きく異なっているため、新たに合成経路を確立する必要があった。種々検討を行った結果、全22工程で設計したオキシトシン受容体リガンドの合成を達成した。オキシトシンとの競合阻害実験の結果、合成したリガンドは確かにオキシトシン受容体に対して親和性を有し、アンタゴニストとして機能するという結果が得られた。この結果は、シクロプロパン型βターンミメティックが複数の標的タンパク質に対するリガンド創製に有用なものであることを示す重要なデータである。今後は、さらなる標的タンパク質拡張を目指していく。

在上一年的研究中，基于cyclopan -typeβ扭转，我们发现了一种具有黑色素皮质受体相容性的配体，通过反复研究结构活性相关性，反复提高其亲和力。今年，我们首先通过X射线晶体结构分析来考虑配体的三维结构，以获得对上一个财政年度进行的结构活动相关研究的实验科学支持。 Cyclopan -typeβ -Turn Minetic由八个三维带组成，其特征是整个三维多样性。因此，为每个三维对象合成了相对简单的化合物，并通过X射线晶体结构分析来考虑三维结构。结果，建议环皮蛋白型β-转变具有预期的三维多样性，并且与上一个财政年度进行的结构活性相关性的结果非常一致。我们认为，这种结果是使用环皮蛋白型β-转变为大量靶蛋白的强大基础。在继续改善对黑色素性受体配体的研究时，他将催产素受体设定为新靶标，并在配体上进行研究。尽管药物发现理论是相同的，但是要合成的化合物的结构与黑色素皮质素受体配体有很大不同，因此有必要建立一种新的合成途径。由于各种检查，我们实现了在所有22种过程中设计的催产素受体配体的合成。由于催产素的竞争抑制实验，合成的配体肯定具有针对催产素受体的亲和力，并起作用。该结果是一个重要的数据，表明环蛋白-typeβ -turns可用于多种靶蛋白的配体创建。将来，我们的目标是进一步靶向蛋白质扩张。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

立体多様性を鍵とするシクロプロパン型ペプチドミメティック

以立体多样性为关键的环丙烷型肽模拟物

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuka Morita;Naoshi Hiramatsu;Toshiaki Fujita;Haruna Amano;Takashi Todo;Akihiko Hara;盛田祐加;Junichi Hirano;Junichi Hirano;Junichi Hirano;平野淳一;Junichi Hirano;平野淳一;盛本圭一;Keiichi Morimoto;中木戸誠;中木戸誠;水野彰;水野彰
通讯作者：
水野彰

Stereochemical Diversity-Oriented Design of Cyclopropane-Based Peptidomimetics

基于环丙烷的肽模拟物的立体化学多样性导向设计

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuka Morita;Naoshi Hiramatsu;Toshiaki Fujita;Haruna Amano;Takashi Todo;Akihiko Hara;盛田祐加;Junichi Hirano;Junichi Hirano;Junichi Hirano;平野淳一;Junichi Hirano;平野淳一;盛本圭一;Keiichi Morimoto;中木戸誠;中木戸誠;水野彰
通讯作者：
水野彰