免疫細胞特異的PTEN欠損マウスにおける免疫反応と感染防御

免疫细胞特异性 PTEN 缺陷小鼠的免疫反应和感染保护

• 批准号: 13226070
• 负责人: 鈴木 聡
• 金额: --
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226070/
• 关键词: PTEN; B細胞; クラスフィッチ; 辺縁B細胞; B1細胞

ほとんどのサイトカイン、T細胞・B細胞受容体、インスリンなどはPI3K(ホスホイノシチド3-キナーゼ)を活性化して細胞にシグナルを伝えることが報告されている。このPI3KはPIP2(ホスファチジルイノシトール-4,5-リン酸)をPIP3(ホスファチジルイノシトールー3,4,5-リン酸)に変換するキナーゼで、Aktなどを活性化し、、細胞増殖/アポトーシス抵抗性に働くことが知られている。癌抑制遺伝子PTENはこのPIP3を主な基質とするホスファターゼで、これらのシグナルを負に制御する。またPTENは様々なヒト悪性腫瘍で変異が報告されている。我々はこれまでPTEN欠損マウスを作成したが、胎生早期に致死であったことより、各樺臓器におけるPTENの役割の解析は困難であった。そこで、次にCre-loxPシステムを用いて、B細胞特異的にPTENを欠損するマウスを作成した(CD19CrePten^<flox/flox>mice)。このマウスでは、B1a細胞が著増し、自己抗体産生が増強していた。また、脾臓におけるB2細胞は、辺縁B細胞が著増し、濾胞B細胞は激減していた。PTEN欠損B細胞は、増殖が冗進し、アポトーシス抵抗性であり、さらに細胞遊走能も亢進していた。生化学的にはPKB/Aktが著しく亢進していた。その他、B細胞特異的PTEN欠損マウスでは、免疫グロブリンのクラススイッチが著しく障害されており、これは刺激後、クラススイッチに重要であるactivation-induced cytidine deaminase(AID)の発現誘導の低下によるものと推定された。このようにPTENはB細胞分化の運命決定の役割を演じ、またB細胞のホメオスタシスになくてはならない分子であることを明らかにし、現在論文を投稿中である。

据报道，大多数细胞因子、T细胞/B细胞受体、胰岛素等都会激活PI3K（磷酸肌醇3-激酶）向细胞传递信号。 PI3K是将PIP2（磷脂酰肌醇-4,5-磷酸）转化为PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸）的激酶，其激活Akt等并促进细胞增殖/凋亡抵抗。抑癌基因PTEN是一种磷酸酶，其主要底物是PIP3，并对这些信号产生负调节。此外，已报道在多种人类恶性肿瘤中存在 PTEN 突变。我们之前已经培育出 PTEN 缺陷小鼠，但它们在胚胎早期就致命，因此很难分析 PTEN 在每个桦木器官中的作用。接下来，我们使用 Cre-loxP 系统创建了 B 细胞中特异性缺乏 PTEN 的小鼠（CD19CrePten^<flox/flox>小鼠）。这些小鼠的 B1a 细胞显着增加，自身抗体产生也增加。脾脏B2细胞中，边缘B细胞显着增加，滤泡B细胞显着减少。 PTEN缺陷的B细胞增殖加速、抗凋亡、细胞迁移能力增强。生化方面，PKB/Akt 显着增加。此外，在 B 细胞特异性 PTEN 缺陷小鼠中，免疫球蛋白类别转换明显受损，这被认为是由于激活诱导胞苷脱氨酶 (AID) 表达的诱导减少，而刺激后，这对于类别转换很重要。估计的。通过这种方式，我们揭示了PTEN在决定B细胞分化命运方面发挥着作用，是B细胞稳态的重要分子，目前我们正在提交一篇论文。

项目成果

Higuchi M et al.: "Akt mediates Rac/Cdc42-regulated cell Motility in growth factor-stimulated cells and in invasive PTEN-knockout cells"Current Biology. 11(24). 1958-1962 (2001)

Higuchi M 等人：“Akt 介导生长因子刺激细胞和侵入性 PTEN 敲除细胞中 Rac/Cdc42 调节的细胞运动”《当代生物学》。

Suzuki A et al.: "T Cell-specific loss of Pten leads to defects in central and periphetal tolerance"Immunity. 14(5). 523-534 (2001)

Suzuki A 等人：“T 细胞特异性 Pten 缺失导致中枢和外周耐受性缺陷”免疫。

Backman SA et al.: "Delection of Pten in mouse brain causes seizures, ataxia and defects in soma size resembling Lhermitte-Dudos disease"Nature Genetics. 29(4). 396-403 (2001)

Backman SA 等人：“小鼠大脑中 Pten 的缺失会导致癫痫、共济失调和体细胞大小缺陷，类似于 Lhermitte-Dudos 病”《自然遗传学》。