若年型骨髄単球性白血病における多段階発症モデルの提唱

幼年粒单核细胞白血病多阶段发病模型的提议

基本信息

批准号：
20659162
负责人：
小島勢二
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659162/
关键词：
若年型骨髄単球性白血病 RAS PTPN11 モノソミー7 CGHアレイ c-Cbl PTPN 11 real time PCR

项目摘要

若年型骨髄単球性白血病(JMML)は幼少期に発症する稀な骨髄増殖性疾患で、70%以上の患者でRAS、PTPN11、NF1遺伝子のいずれかの変異が同定されている。染色体レベルでは、患者の25%にモノソミー7、10%に他の染色体異常を認める。しかし、残りの患者では遺伝子変異は同定されず、染色体分析でも正常核型を示す。近年、マイクロアレイCGH法を用いて、JMML患者検体から3つの腫瘍抑制遺伝子候補(MIKI, TITAN, KASUMI)が7番染色体上に同定された。そこで、国際基準によりJMMLと診断された患者を対象とし、これら3遺伝子の欠失および遺伝子変異の有無と、他の遺伝子変異との関連について検討した。[方法]初診時の骨髄細胞からDNAを抽出した。MIKI, TITAN, KASUMIの3遺伝子領域に約30,000個のプローブを配置したアジレント社超高密度カスタムCGHアレイを設計・注文し、同領域の微小欠失が従前のCGHアレイで推測されていた2症例においてゲノムコピー数を定量した。また、49例のJMMLにおいてアフィメトリクス社SNPアレイによる解析を行った。[結果]MIKI, TITAN, KASUMI領域の欠失は、超高密度カスタムアレイでは認められなかった。また、SNPアレイによるゲノムコピー数の49例の解析では、7番染色体の微小欠失は見出されなかった一方、11qUPDの集積を10%の症例で認め、関連するc-Cbl遺伝子変異が新規JMML原因遺伝子であることを同定した。[考案]JMMLにおける7番染色体微小欠失の存在は、高密度CGHアレイ、SNPアレイのいずれでも確認することができず、次世代シークエンス等の、より高度な技術の導入が必要であると考えられた。またJMMLの新規原因遺伝子として同定されたc-Cbl遺伝子が、既知のJMML原因遺伝子群が属するRAS pathwayにどのように関与しているのか、今後の検討課題である。

幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种罕见的骨髓增生性疾病，发生于儿童期，超过 70% 的患者已发现 RAS、PTPN11 或 NF1 基因突变。在染色体水平上，25%的患者存在7号单体，10%的患者存在其他染色体异常。然而，在其余患者中没有发现基因突变，染色体分析显示核型正常。最近，使用微阵列 CGH 方法从 JMML 患者样本的 7 号染色体上鉴定出 3 个候选肿瘤抑制基因（MIKI、TITAN、KASUMI）。因此，我们根据国际标准调查了诊断为 JMML 的患者中这三个基因是否存在缺失和突变及其与其他基因突变的关系。 [方法] 初诊时提取骨髓细胞DNA。我们设计并订购了安捷伦超高密度定制CGH阵列，该阵列在MIKI、TITAN和KASUMI三个基因区域排列了约30,000个探针，用于之前的CGH阵列预测同一区域微缺失的两个案例基因组拷贝数被量化。此外，还使用 Affymetrix SNP 芯片对 49 例 JMML 进行了分析。 [结果] 使用超高密度定制阵列未观察到 MIKI、TITAN 或 KASUMI 区域的缺失。此外，在使用SNP芯片对49例基因组拷贝数分析中，未发现7号染色体微缺失，但在10%的病例中观察到11qUPD积累，并发现相关的c-Cbl基因突变为新基因。确定了 JMML 的负责人。 [设计]使用高密度CGH阵列或SNP阵列都无法证实JMML中7号染色体微缺失的存在，我们认为有必要引入更先进的技术，例如下一代测序。此外，未来的研究将集中于已被确定为JMML新致病基因的c-Cbl基因如何参与已知JMML致病基因所属的RAS途径。

项目成果

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Juvenile myelomonocytic leukemia.

DOI：
10.1007/s11912-003-0013-y
发表时间：
2003-11-01
期刊：
Current oncology reports
影响因子：
4.7
作者：
Niemeyer, Charlotte Marie;Kratz, Christian
通讯作者：
Kratz, Christian

Outcome of 125 children with CML who received transplants from unrelated donors : the Japan Marrow Donor Program(JMDP).

125 名接受无关捐赠者移植的 CML 儿童的结果：日本骨髓捐赠计划 (JMDP)。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Biol Blood Marrow Transplant 16(2)
影响因子：
0
作者：
Muramatsu H;Kojima S;et al.
通讯作者：
et al.

Japanese epidemiological survey with consensus statement on Japanese guidelines for treatment of iron overload in bone marrow failure syndromes.

DOI：
10.1007/s12185-008-0119-y
发表时间：
2008-07
期刊：
INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
影响因子：
2.1
作者：
Suzuki, Takahiro;Tomonaga, Masao;Miyazaki, Yasushi;Nakao, Shinji;Ohyashiki, Kazuma;Matsumura, Itaru;Kohgo, Yutaka;Niitsu, Yoshiro;Kojima, Seiji;Ozawa, Keiya
通讯作者：
Ozawa, Keiya

Congenital erythroid and myeloid hypoplasia terminating myelodysplastic syndrome.

先天性红细胞和骨髓发育不全终止骨髓增生异常综合征。