ゲノム薬理学を活用する遺伝子の機能および薬物反応性の個人差の解析

利用药物基因组学分析基因功能和药物反应的个体差异

基本信息

批准号：
12204072
负责人：
東純一
金额：
--
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204072/
关键词：
遺伝子多型 CYP2D6^*10 β1アドレナリン受容体 β2アドレナリン受容体 β遮断薬

项目摘要

β遮断薬には日本人に特徴的な変異が存在するCYP2D6の代謝を受けるものが多い。さらにβアドレナリン受容体には循環器系と関係のある機能の変化を伴う遺伝子多型がβ1,β2の型に存在する。そこで大阪府病院協会の協力によりCYP2D6による代謝が関与しているβ遮断薬が投与されている高血圧症の患者を対象として薬物反応性の個人差を調査することとした。このためβ1,β2受容体の遺伝子多型の判定法を確立し、これと同時に日本人に多いCYP2D6^*10AとCの酵母による発現系を確立し、これを用いてCYP2D6の基質となるβ遮断薬に対しての代謝活性を測定することとした。糖尿病患者についてβ受容体遺伝子多型を判定した。β1受容体のArg389Glyでは141名の検討ではワイルド群82名(59.9%)、ヘテロ群53名(36%)、ホモ変異群6名(4.1%)であった。β2受容体については174名の検討でArg16Glyではワイルド群49名(28.2%)、ヘテロ群89名(51.1%)、ホモ変異群36名(20.7%)であり、Gln27Gluにつてはワイルド群146名(83.9%)、ヘテロ群28名(16.1%)、ホモ変異群名(0%)であった。遺伝子型と臨床検査上の関連はArg16Glyでは女性においてBMIが変異を持つ群(25.17±3.7)のほうが有意に持たない群(22.17±3.9)より大きく、Gln27Gluではへテロ群(230.7±278.7mg/dl)がワイルド群(141.5±86.9mg/dl)に対して有意に中性脂肪が高値であった。発現系による検討ではCYP2D6の基質となりβ遮断薬であるBufuralolと抗うつ薬であるVenlafaxineを用いて代謝活性を測定した。Vmax/KmはCYP2D6^*1>CYP2D6^*10A>CYP2D6^*10Cであった。さらに^*10酵素の活性の低下は酵素の不安定性ならびに低発現であることも明らかとなった。今後β遮断薬の投与されている患者を対象として検討をおこなう。

许多 β 受体阻滞剂由 CYP2D6 代谢，CYP2D6 具有日本人特有的突变。此外，β1和β2型β-肾上腺素受体存在遗传多态性，这些多态性与循环系统相关功能的变化有关。因此，我们决定与大阪府立医院协会合作，调查接受由CYP2D6代谢的β受体阻滞剂的高血压患者的药物反应的个体差异。为此，我们建立了确定β1和β2受体遗传多态性的方法，同时建立了日本人常见的CYP2D6^*10A和C的酵母表达系统，我们决定测量代谢活性。对抗阻挡者。测定糖尿病患者的β受体基因多态性。对于β1受体Arg389Gly，在一项141人的研究中，野生组有82人（59.9%），杂合组有53人（36%），纯合组有6人（4.1%）。 β2受体检测174人，Arg16Gly检测野生组49人（28.2%），杂合组89人（51.1%），纯合组36人（20.7%），对于Gln27Glu，野生组有146人（83.9%），杂合组有28人（16.1%），纯合组有0%。对于Arg16Gly，BMI变异组（25.17±3.7）中基因型与临床测试之间的关联显着大于无变异组（22.17±3.9），而对于Gln27Glu，杂合组（230.7±278.7） mg/dl）的甘油三酯水平显着高于野生组（141.5±86.9 mg/dl）。在表达系统研究中，使用布呋洛尔（一种 CYP2D6 的底物 β 受体阻滞剂）和文拉法辛（一种抗抑郁药）测量代谢活性。 Vmax/Km为CYP2D6^*1>CYP2D6^*10A>CYP2D6^*10C。此外，还表明^*10酶活性的降低是由于该酶的不稳定和低表达所致。未来，我们将针对接受β受体阻滞剂的患者进行研究。